187) Противоопухолевые средства группы оксазафосфоринов, ингибиторы гистон-деацетилазы (hdac),синтетические аналоги природного гонадотропин-рилизинг гормона.

Применение в онкологии, гематологии, иммунологии и ревматологии в качестве цитостатических противоопухолевых ииммуносупрессивных химиотерапевтических лекарственных препаратов алкилирующего типа действия.

Примеры

• Циклофосфамид

• Ифосфамид

• Мафосфамид

• Трофосфамид

• Перфосфамид

• Алдофосфамид

• 4-Гидроксициклофосфамид

• Глюфосфамид

Циклофосфами́д — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический  лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное бис-β-хлорэтиламина и одновременнопроизводное оксазафосфорина или производное диамидофосфата (так называемый «фосфорамид мустард»). Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Обладает также выраженным иммуносупрессивным действием с преимущественным угнетением активности B-, а не T-субпопуляций лимфоцитов, в отличие отметотрексата, меркаптопурина, азатиоприна.

Фарм действие Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках злокачественной опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов клетки, что приводит к невозможности её размножения и к апоптозу или гибели клетки.

Показания Химиотерапия опухолей: рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, лимфогранулематоз, лимфомы, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная саркома, множественная миелома,хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль Вильмса, саркома Юинга, семинома яичка, грибовидный микоз

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко — токсический гепатит. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз — пневмонит или интерстициальный легочный фиброз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях — тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда). Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией). Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.

Гистондеацетилазы (Histone deacetylases, HDAC, К. Ф. 3.5.1) —это ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетил-лизина из гистонов Н3, Н4, а также из гистонов Н2А и Н2B. Деацетилирование гистонов приводит к восстановлению положительного электрического заряда лизиновых аминокислот, что увеличивает сродство гистонов к отрицательно заряженной фосфатной спирали ДНК.

Гипоацетилирование приводит также к уменьшению промежутка между нуклеосомой и намотанной на неё ДНК. Более плотная упаковка ДНК уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к транскрипционной репрессии. Это важно для процесса развития опухоли, поскольку если гистоны деацетилированы в районе генов-онкосупрессоров, это заставляет их «молчать», и риск онкотрансформации клетки увеличивается.

Известно, что ингибиторы НDAC вызывают гиперацетилирование, активацию транскрипции, и по некоторым данным, активное деметилирование ДНК. Поскольку установлено, что ингибиторы гистондеацетилаз замедляют рост и пролиферацию клеток, а также индуцируют апоптоз раковых клеток, ведутся активные разработки по их применению для терапии рака.

Вориностат (SAHA) и ромидепсин ингибируют рост и деление клеток, блокируют ангиогенез, препятствуют

росту и метастазированию опухолей.

Вориностат - Противоопухолевая активность вориностата обусловлена подавлением активности HDAC с последующим накоплением ацетилированных белков, включая гистоны. Ацетилирование гистонов вызывает транскрипционную активацию генов, в т.ч. генов — супрессоров опухолей. Их экспрессия, в свою очередь, индуцирует дифференцировку или апоптоз клеток и подавление опухолевого роста.Применяется при лечение кожной Т-клеточной лимфомы, которая прогрессирует, персистирует или рецидивирует, несмотря на проведенную системную терапию.Противопоказан при гиперчувствительности; тяжелой степени печеночной недостаточности; при возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); беременность и кормление грудью.

Синтетические аналоги природного гонадотропин-рилизинг гормона

• Бусерелин

• Гозерелин - лонг

• Лейпрорелин (люкрин-депо)

• Золадекс

• Диферелин (трипторелин)

• Декапептил (трипторелин)

Бусерелин конкурентно связывается с рецепторами клеток передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови. Применение в терапевтических дозах в течение 12-14 дней приводит к полной блокаде гонадотропной функции гипофиза, ингибируя, таким образом, выделение ЛГ и ФСГ. В результате происходит подавление синтеза половых гормонов, что проявляется снижением концентрации эстрадиола в плазме крови до постклимактерических значений у женщин и снижением содержания тестостерона до посткастрационного уровня у мужчин. ФАРМАКОКИНЕТИКА: после п/к введения бусерелин полностью абсорбируется из ЖКТ, в плазме наблюдается через 1 ч после введения. Кумулирует в печени, почках, а также в передней доле гипофиза. Метаболизируется тканевыми пептидазами. Выводится с мочой и с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. T_1/2 составляет около 80 мин.

ПОКАЗАНИЯ: Гормонозависимый рак предстательной железы; рак молочной железы; гормонозависимая патология репродуктивной системы, обусловленная абсолютной или относительной гиперэстрогенией; эндометриоз (пред- и послеоперационный периоды); миома матки; гиперпластические процессы эндометрия; лечение бесплодия (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения). ПОБОЧКА: Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, гиперемия кожи, очень редко - бронхоспазм, анафилактический и/или анафилактоидный шок, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нервозность, чувство усталости, нарушение сна, сонливость, снижение памяти и способности к концентрации внимания, эмоциональная лабильность, депрессия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, нарушение слуха и зрения (неясное видение), чувство давления на глазное яблоко.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, повышение артериального давления (у больных с артериальной гипертензией).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, жажда, диарея, запор, нарушение аппетита.

Со стороны лабораторных показателей: снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия; изменения в липидном спектре; увеличение активности сывороточных трансаминаз, гипербилирубинемия; тромбоцитопения или лейкопения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: беременность, повышенная чувствительность.

Гозерелин - лонг

При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона (ЛГ), что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Данный эффект обратим после отмены терапии. На первоначальной стадии гозерелин, подобно другим агонистам ГнРГ, может вызывать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. На ранних стадиях терапии гозерелином у некоторых женщин могут отмечаться вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности. У мужчин примерно к 21 дню после введения первого имплантата концентрация тестостерона снижается до кастрационных уровней и продолжает оставаться сниженной при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней. У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке крови снижается также примерно к 21 дню после введения первого имплантата гозерелина на 28 день = как при менопаузе. Показания: Рак предстательной железы.Рак молочной железы.Эндометриоз.Фибромы матки.Для истончения эндометрия при планируемых операциях на эндометрии.При экстракорпоральном оплодотворении.Противопоказания: Повышенная чувствительность к гозерелину или другим аналогам ГнРГ.Беременность и период грудного вскармливания.Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Осложнения: Нарушения со стороны нервной системы: часто – парестезия, сдавление спинного мозга (у мужчин), головная боль (у женщин). Нарушения со стороны сердца: часто – инфаркт миокарда (у мужчин).