133) Острое отравление парацетамолом: патогенез, симптомы, меры помощи (специфические антидоты).

Парацетамол: анальгетик-антипиретик. Обладает анальгезирующим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. 

Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы, ингибируя тем самым синтез простагландинов . Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции.

Гепатотоксичность несколько механизмов:

а) образование ковалентных связей активных метаболитов с белками мембран гепатоцитов, сопровождающееся денатурацией этих белков;

б) деградация мембранных липидов, приводящая к повреждению мембран гепатоцитов;

в) нарушение кальциевого гомеостаза, активирующее цитолитическиеферменты.

приводит к развитию центролобулярных некрозов печени

Нефротоксичность.

доказан почечный метаболизм парацетамола, приводящий к образованию свободнорадикальных соединений, обладающих нефротоксичностью

Кардиотоксичность.

не установлено является ли кардиотоксическое действие парацетамола прямым или оно опосредовано гемодинамическими нарушениями

Тахикардия и снижение артериального давления обнаруживаются преимущественно при тяжелом

отравлении. Отмечаются изменения на ЭКГ, вероятно, связанные с гипокалиемией.

Нейросенсорные нарушения.

. В последующем развиваются прогрессирующие нарушения функции нервной системы, связанные, в первую очередь, с повреждением печени.

Клиника

Первая стадия. от 1 до 24 часов.

лёгкая степень отравления – симптомов нет;

средняя степень– тошнота, рвота, потливость, анорексия, бледность кожных покровов, лабораторные показатели в пределах нормы;

тяжёлая– симптомы поражения печени, сердца и поджелудочной железы, сознание не нарушается, лёгкая заторможенность.

Вторая стадия.  от 24 часов до 3–4 дней. Проявляется болезненностью в правом подреберье, увеличивается размер печени. (стадия цитолитического гепатита)

• Если отравление произошло от умеренного количества препарата, то симптомы не прогрессируют, и пациент выздоравливает!

• Если отравление произошло от передозировки препарата, то нарастают все симптомы. Поражается печень, повышается уровень АСТ, АЛТ до 1000 МЕ/л, билирубина.

Третья стадия.  3–5 дней. (печёночной недостаточности)

При умеренной степени отравления – обратное развитие симптомов и выздоровление!

При тяжёлой степени отравления – нарастает токсическое поражение печени и показатели АСТ, АЛТ выше 10000 МЕ/л, высокий уровень билирубина, нарушается сознание, снижается уровень сахара, появляется желтуха, почечная недостаточность, резкое снижение артериального давления, температуры тела.

Четвёртая стадия. Время после приёма высокой дозы лекарства более 5 дней. Необратимая печёночная недостаточность с летальным исходом

Быстрый смертельный исход (4-18 сутки). Описаны молниеносные (фульминантные) формы токсического поражения печени, требующие решения вопроса о трансплантации органа. При благополучном исходе нормализация функции печени через одну-две-три недели после отравления.

Хроническая интоксикация:

В настоящее время установлено, что ежедневный прием парацетамола в дозах от 5 до 8 г в течение менее трех недель может дать гепатотоксический эффект у лиц, не страдающих хроническим алкоголизмом.

Лечение.

• промывание желудка, в течение полутора часов после принятия препарата. вызывание рвоты раздражением корня языка и мягкого неба, рвотные средства (апоморфин, ипекакуана).

• Таблетки активированного угля в течение 8 часов после принятия препарата в дозировке 1 грамм на килограмм веса.

• Введение антидота N-ацетилцистеин в течение 8 часов после принятия препаратов (снижает гепатотоксичность) (донатор SH- гуппы для синтеза глутатиона)

• Искусственная вентиляция лёгких для ускорения расщепления и выведения метаболитов парацетамола.

• Введение метионина 2,5 грамма внутрь с интервалом 4 часа трижды для защиты клеток печени

Симптоматическое лечение

1. Диета №5. Из рациона исключаются животные белки, жиры. Основа рациона – легкоусвояемые углеводы (соки ягодные и фруктовые, компоты, кисели, настои из урюка, чернослива и кураги).

2. При снижении уровня сахара – введение раствора глюкозы внутривенно.

3. При сердечной недостаточности – приём сердечных гликозидов.

4. В тяжёлых случаях, может понадобиться оперативное лечение – трансплантация печени, удаление почки.

Гипербарическая оксигенация. Коррекция ацидоза, водно-электролитных нарушений, гипокоагуляции, гипоксемии.

ПРОЧИЕ ПРЕПАРАТЫ

134) Пегилированные лекарственные препараты: теоретико-практические предпосылки создания; получение, влияние пегилирования на фармакокинетические и фармакодинамические свойства, представители класса, клиническое применение.

Пегилирование — это ковалентная модификация пептидов, белков, лекарственных средств фрагментами полиэтиленгликоля (ПЭГ). Это позволяет увеличить молекулярную массу модифицируемой молекулы, замедлить её выведение через почки, затруднить подход к ней антител и протеолитических ферментов и улучшить растворимость

Предпосылки:

Проблем - препараты белковой или пептидной структуры

· принципиальное изменение структуры их молекулы как химического понятия либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет за собой увеличение побочных эффектов, связанных с их применением.

· белки быстро гидролизуются в гастроинтестинальном отделе пищеварительного тракта

· используются, как правило, парентерально

· Относительно короткий период "естественной" полужизни таких препаратов в организме пациента предусматривает их многократное использование для достижения требуемого терапевтического воздействия

· их высокая иммуногенность и связанные с ней сенситивные реакции.

путей повышения эффективности

химическая модификация их молекулы, состоящая не в собственно изменении их структуры, а в физико - химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ).

Получение: при помощи химических реакций между макромолекулами ПЭГ с реакционными группами и функциональными группами пегилируемого объекта.

Применение

• Улучшение фармакокинетического профиля препаратов

• Стабилизация белков и ферментов

• Увеличение времени циркуляции наноматериалов в организме

• Улучшение проникновения коллоидных частиц через слизистые оболочки

Изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств 

Более длинные цепи ПЭГ обуславливают большую продолжительность периода полужизни коньюгата "ПЭГ - пептид" и его фармакологическую стабильность. Фактором, влияющим на фармакодинамику и фармакокинетику ПЭГ - модифицированных пептидов, является структура ПЭГ - цепочек: разветвленная молекула ПЭГ формирует замедление активного метаболизма препарата, что также влечет за собой удлинение времени активной циркуляции препарата. С разветвленной структурой цепочек ПЭГ связана также и значительно меньшая иммуногенность модифицированных препаратов при сохранении их основных фармакологических свойств.

Представители и значение

ПЭГ – коньюгат	Клинический статус	Область применения
L – аспарагиназа	Одобрено к практическому применению	Острый лимфобластный  лейкоз
Аденозиндеаминаза	Одобрено к практическому применению	Иммунодефицитные состояния
Супероксиддисмутаза	III фаза испытаний	Недостаточность перфузии транспланти- рованной почки
Интерферон - альфа2Ь	Одобрено к практическому  применению	Хронический гепатит С
Эритроциты	I/I I фаза испытаний	Хронические гемотрансфузии
ПЭГ - растворимый рецептор некротизирующего фактора опухолей альфа.	I/II фаза испытаний	Ревматоидный артрит,  болезнь Крона
Уриказа	I/II фаза испытаний	Индуцированная  гиперурикемия
Интерлейкин – 2	I/II фаза испытаний	Гипернефроидный рак
Каталаза	Преклиническии этап	Ожоги, травмы пероксидами
Билирубиноксидаза	Преклинический этап	Хронические  билирубиновые интоксикации
Стрептокиназа	Преклиническии этап	Тромболитическая  терапия
Гемоглобин	Преклинический этап	Перфузия при органной  трансплантации
Гранулоцитарный фактор роста	Преклинический этап	Гипоплазия костного мозга

ПЭГ – эритроциты

пациенты с серповидноклеточной анемией/талассемией, пациенты, находящиеся на гемодиализе по поводу хронической почечной недостаточности

в наибольшей степени подвержена внешней антигенной агрессии и риску формирования аллоиммунизации, связанной с хроническими гемотрансфузиями.

ПЭГ - модифицированных эритроцитов

высокой стабильностью молекулы

гидродинамическими параметрами,

позволили "закрывать" Rh - фактор и другие поверхностные антигены эритроцита,

длинные цепи способствовали блокированию адгезии эритроцитов между собой и эндотелием сосудов

препятствовали собственно повреждению эритроцитов и их деформации в сосудистом русле

Пегинтерферон альфа-2Ь (ПегИФН альфа-2b, Шеринг Плау, США).

интерферон альфа-2Ь (ИФН альфа-2b, Шеринг Плау, США), индуцирует подавление репликации вирусных ДНК или РНК, что и определило его широкое применение при лечении хронических вирусных гепатитов В и С.

частота стойкого ответа на терапию отмечается в меньшем проценте случаев, чем того хотелось бы врачу и пациенту

ситуация связана с фармакокинетикой интерферона – альфа== максимальная концентрация препарата после подкожного введения определяется в пределах 8-12 часов= полужизни = 6 часов

Присоединение относительно небольшой молекулы ПЭГ молекулярной массой 12 kDa к интерферону in vivo продемонстрировало, что максимальная концентрация белка при использовании такого коньюгата достигается через 15-44 часа и сохраняется в течение 48-72 часов. Таким образом, период "эффективной" полужизни препарата составляет в среднем около 40 часов! Замедление клиренса ПегИФН альфа-2b (в связи с присоединением молекулы ПЭГ) из плазмы обеспечивает циркуляцию его в крови в течение недели. Именно такие фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата обеспечивают реально заведомо более высокую эффективность ПегИФН альфа-2b по сравнению со стандартным интерфероном альфа-2Ь

введение препарата 1 раз в неделю не может не сказываться и на качестве жизни пациента, получающего противовирусное лечение