32) Антипсихотические средства: классификация; химическое строение, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты, противопоказания к назначению

Нейролептики- это психотропные препараты, предназначенные для лечения разнообразных неврологических, психических и психологических расстройств

ПРОСТО ПРОГОВОРИТЬ:

Мезолимбический путь — соединяет покрышку среднего мозга и чёрную субстанцию с лимбической системой, отвечает за эмоции, желания, мотивацию и вознаграждение. Например, если ты захотел выпить кофе в любимой кофейне, ты бы дошёл до неё, купил, выпил и получил бы свой дофамин как вознаграж- дение (ну и ещё приятное дополнение в виде вкусного кофе)

Мезокортикальный путь — соединяет покрышку и кору, поэтому отвечает за когнитивные функции, а также сознательную дея- тельность. То есть, чтобы дойти до любимой кофейни, нужно вспомнить, где она, а ещё подумать, что ты хочешь взять, зап- латить за это деньги, выпить и получить свой дофамин и вкус- ный кофе

Дофаминовая теория предполагает, что при шизофрении возникают проблемы в мезолимбической системе, в которой повышается количество дофамина, из-за чего повышается активность этого пути: появляется продуктивная симптоматика (психотическая)

В мезокортикальном пути дофамин снижается, кора не получает стимуляцию и возникают когнитивные нарушения, развиваются негативные симптомы (утрачиваются какие-то свойства психики, могут возникнуть безэмоциональность, ангедония, бедность речи, асоциальность)

КЛАССИФИКАЦИЯ:

• ТИПИЧНЫЕ

1. .Типичные антипсихотические средства (1 поколение)

Производные фенотиазина- Хлорпромазин Производные бутирофенона - Галоперидол, Дроперидол Производные тиоксантена - Хлорпротиксен, Зуклопентиксол

2. Атипичные антипсихотические средства (2 поколение)

Производные бензодиазепина - Клозапин, Оланзапин, Кветитапин

Производные бензизоксазола - Рисперидон

Механизм действия:

локада D2-дофаминовых рецепторов

Так как в мезолимбическом пути слишком много дофамина, бло- када дофаминовых рецепторов снизит воздействие дофамина на этот путь и приведет к угнетению продуктивной симптомати- ки (бреда, галлюцинаций).

Но в мезокортикальном пути количество дофамина снижено, и блокада рецепторов к нему еще больше снизит дофамин, что приведет к усилению негативной симптоматики.

То есть, типичные нейролептики снижают продуктивную симптоматику, но могут усилить негативную

Фармакологические эффекты:

• ОСНОВНОЙ - антипсихотический, он заключается в угнетении только продуктивной симптоматики

• Психоседативный эффект, снижение психомоторного возбуж- дения за счёт угнетающего влияния на восходящую ретикуляр- ную формацию ствола мозга вследствие блокады α-адреноре- цепторов, а также за счёт блокады H1-гистаминовых рецепторов и М-холинорецепторов, в больших дозах может вызывать сон.

• Противорвотный эффект, вызванный блокадой дофаминовых D2-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотного центра (этот эффект иногда используют для купирования тяжёлой рвоты).

• Угнетение центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способствует развитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды (этот эффект используется при искусственной гипотермии).

• Усилению гипотермического действия способствует вызывае- мая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи и их расши- рение, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

НЭ: Экстрапирамидные нарушения, «лекарственный паркинсо- низм», который возникает из-за снижения концентрации дофа- мина и проявляется в виде гипо и брадикинезии (снижение амп- литуды и скорости движений), гипертонуса, мышечной ригид- ности, тремора покоя и т. д.

Гипрепролактинемия.В тубероинфундибулярном пути есть дофамин, этот путь имеет связь с гипоталамусом и регулирует синтез пролактина, а дофамин подавляет синтез и высвобождение пролактина, следовательно, при блокаде дофаминовых рецепторов увеличится выделение пролактина. Это может привести к снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции, ожирению, а оно - СД 2 типа.

Атропиноподобный эффект, за счёт блокады М — холинорецеп- торов (нарушение аккомодации, сухость во рту, снижение мото- рики ЖКТ).

Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии.

ОПП: Острый психоз (в/в)

Хронический психоз Шизофрения Маниакальные расстройства Алкогольный делирий (психоз на фоне отказа от алкоголя при алкоголизме)

Нейролептаналгезия (Дроперидол + фентанил) — равнодушие к происходящему, спокойствие + очень сильная аналгезия, в та- ком случае сознание не выключается, но в настоящее время не используется в одиночку, а только в составе многокомпонент- ной сбалансированной общей анестезии Противопоказания

• индивидуальная непереносимость препаратов;

• наличие закрытоугольной глаукомы, аденомы предстательной железы, порфирии, паркинсонизма, феохромоцитома;

• аллергические реакции на нейролептики в анамнезе человека;

• нарушения работы печени и почек;

• беременность и кормление грудью;

• заболевания сердечно-сосудистой системы;

• острые лихорадочные состояния;

• кома.

Побочные эффекты: препараты могут увеличить риск развития дофаминовой гиперчувствительности, что, в свою очередь, приводит к симптомам психоза и поздней дискинезии. Чаще всего эти симптомы появляются при отмене нейролептика ("синдромом отмены"): психозы сверхчувствительности, демаскированная дискинезия (или дискинезия отдачи- лицевые гиперкинезы, хореоидные и атетоидные движения в конечностях). Наблюдается острая дистония (болезненные спазмы лица, шеи, языка, глаз, глотки, гортани);и паркинсонизм (тремор, общий гипертонус мышц, амимия, шаркающая походка);

При приеме нейролептиков в высоких дозах - нейролептический дефицитарный синдром: наблюдаются двигательные расстройства: паркинсонизм, тики, гиперкинезы, стереотипии, нарушение сознания, двигательное беспокойство, дрожание туловища и конечностей. 

АТИПИЧНЫЕ

Блокируют не только дофаминовые рецепторы, но и 5HT2a-серотониновые рецепторы

Известно, что центральные серотонинергические и дофаминер- гические структуры находятся в реципрокных отношениях (се- ротонин угнетает высвобождение дофамина, и если заблокиро- вать серотониновый рецептор, то концентрация дофамина увеличится)

Блокада 5-НТ2А-рецепторов в нигростриатной и тубероинфун- дибулярной системах реципрокно повышает дофаминовую ак- тивность в этих структурах, что уменьшает выраженность побочных эффектов

Но, за счет блокады D2 рецепторов в мезолимбическом пути снижается продуктивная симптоматика

Плюсы: устранение продуктивной симптоматики, в некоторых случаях, могут устранять негативную

Ниже риск экстрапирамидных расстройств Ниже седативный эффект, нейролепсия

Но, может развиваться гранулоцитопения 33) Анксиолитики: классификация; механизм действия и применение психотропного и нейровегетотропного действия, побочные эффекты.

В эту группу входят психофармакологические средства, снимающие тревогу, эмоциональную напряженность, страх непсихотического происхождения, облегчающие процесс адаптации к стрессогенным факторам. Обладают противосудорожным и миорелаксирующим свойствами. Использование их в терапевтических дозах не вызывает значительных изменений познавательной деятельности и восприятия. + оказывают выраженное гипнотическое действие и используются как снотворные средства.

Группы препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия.

1. Длительного действия (t_1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, валиум) Хлордиазепоксид (элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_1/2 = 6-24 ч)

Нозепам (оксазепам) Лоразепам

3. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Так же выделяют:

• седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРА-ЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ)

• Дневные транквилизаторы (или анксиоселективные транквилизаторы) (МЕЗАПАМ, ТОФИЗОПАМ, МЕБИКАР) - казывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение, память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость, инициатива, возможность длительно сосредоточиваться на умственном труде, ликвидируются психастенические расстройства. Больные легче принимают решение, у них уменьшаются сомнения, формируется оптимистическая оценка перспектив.

Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.

МД бензодиазепинов:

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов ГАМК – комплекса

ГАМКергические ЛС действуют по принципу аллостерической регуляции:

ЛВ связывается с бензодиазепиновым рецептором, что приводит к конформационным изменениям ГАМК-комплекса (ГАМК-рецептора)

Увеличивается сродство рецептора к лиганду, то есть количество ГАМК не меняется, но он начинает активнее связываться с рецептором

Далее бензодиазепины усиливают частоту открытия хлорных каналов, хлор поступает в клетку, развивается гиперполяризация мембраны, клетка становится невозбудимой, снижается передача импульсов в ЦНС

ОФЭ:

Активация бензодиазепиновых рецепторов (BZ) 1 типа: Седативный (успокаивающий), Амнестический, может вызывать амнезию после применения

Активация бензодиазепиновых рецепторов (BZ) 2 типа: Анксиолитический — противотревожный, купирование страха, внутреннего напряжения, тревоги

Миорелаксирующий, так как в мотонейронах присутствуют ГАМК рецепторы

Противосудорожный, например, Диазепам в/в применяют при эпилептическом статусе Также присутствует снотворный эффект Потенцирование действие других нейротропных средств, в том числе психотропных ЛС, этанола

ОПП: Тревога, генерализованное тревожное расстройство, фобии, панические атаки

Инсомния, чаще используются Нитразепам, флуразепам, лоразепам, а также агонист бензодиазепиновых рецепторов Золпидем (не бензодиазепин)

Премедикация перед операцией: уменьшение страха, потенцирование средств для наркоза, умеренная миорелаксация, улучшение сна

Локальные мышечные спазмы, судороги различной этиологии, эпистатус. При судорогах чаще всего используются Клоназепам (предупреждение приступов), и Диазепам и Лоразепам для купи- рования эпистатуса

Синдром отмены у лиц, страдающих алкоголизмом, при психо- моторном возбуждении, в основном Лоразепам, диазепам

НЭ: Сонливость, вялость, адинамия, лёгкая заторможенность, снижение внимания, рассеянность *особенно важно не назна- чать днём людям, чья работа связана с концентрацией и внима- нием, например, у водителей транспортных средств. Также необ- ходимо с осторожностью назначать пожилым, так как у них уве- личивается количество падений и связанных с ними переломов

Мышечная слабость

Зависимость и толерантность

При длительном приёме может возникать нарушение коорди- нации, головокружение, невнятная речь, перепады настроения и эйфория, а также в некоторых случаях враждебное поведение

Метаболизируются в печени при участии цитохромов P450, поэтому необходим контроль при назначении нескольких ЛС, так как индукторы микросомальных ферментов печени будут ускорять метаболизм и выведение бензодиазепинов, в то время как ингибиторы будут замедлять метаболизм, вследствие чего происходит накопление ЛС и усиление нежелательных эффектов

Потенцируют действие других нейротропных средств, например, приём вместе с алкоголем усиливает действие и бензодиазепинов и алкоголя

*Психотропное действие = противотревожное + Психоседативное/активизирующее влияние (у дневных)

НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:

• Облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;

• Уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);

• Купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге.

• Серотониновые:

Буспирон – высокий аффинитет к серотониновым рецепторам гм подтипа 5-НТ1а, они относятся к ауторецепторам. Их стимуляция сопровождается аутоингибированием, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Выраженная анксиолитическая активность, отсутствует седативное, снотворное, противосудорожное, миорелаксирующее д-е. Хорошо всасывается из ЖКТ, инактивируется и метаболизируется в печени, выводится почками.

Побочные: тошнота, диарея, парестезии, головокружение.