8) Пути выведения лекарственных веществ из организма; факторы, влияющие на экскрецию.

Выведение (элиминация) – это процесс удаления лекарственного вещества из организма.

ПАРАМЕТРЫ ВЫВЕДЕНИЯ

Основной показатель: клиренс – это объем плазмы крови, очищаемый от препарата за единицу времени за счет выведения почками, печенью, желчью, слюной, потом, выдыхаемым воздухом.

1)Экскреция лекарств почками

Удаляются преимущественно гидрофильные соединения, так как они хорошо растворяются в моче. Лекарства экскретируются в неизменном активном виде.

• Клубочковая фильтрация осуществляется путем пассивной экскреции почками. Зависит от молекулярной массы вещества. ( зависит от функциональной способности почек, маркером которой является клиренс эндогенного креатинина.)

• Канальцевая секреция Вещества, выделяются путем активного транспорта в почечных канальцах. Хорошо секретируются ионизированные слабые органические кислоты или основания.

• Канальцевая реабсорбция. Лекарства, попадая в просвет канальцев, подвергаются обратному всасыванию. При этом экскреция препарата замедляется, а период полувыведения удлиняется. На реабсорбцию кислот и оснований влияет pH мочи: кислые вещества быстрее экскретируются при щелочной реакции, основания - при кислой.

2)Экскреция с желчью

Лекарственные вещества могут быть экскретированы в желчь с помощью активного транспорта, при этом важны глутатион-8-трансферазы. Часть лекарств не экскретируется в неизмененном виде, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы в желчь.

3)Экскреция через легкие. Это основной путь выведения только для ингаляционных анестетиков, препаратов камфоры.

4)Выведение при лактации. Лекарственные вещества, связывающиеся с белками, остаются в плазме крови кормящей матери, а имеющие сродство к липидам концентрируются в молоке. Хорошо проникают в молоко эритромицин, тетрациклин, изониазид, сульфаниламиды, препараты лития, аспирин.

5)Экскреция со слюной. Основной механизм - пассивная диффузия.

Также возможно выведение лекарств с потом, слезной и семенной жидкостью.

Выведение лекарств через слизистую рта может быть причиной гингивитов, стоматитов (это препараты, содержащие ртуть, висмут, свинец).

9) Фармакологический эффект. Локализация, классификация и функции рецепторов, типы и механизмы взаимодействия агонистов и антагонистов с рецепторами. Функциональные изменения, вызываемые в организме лекарственными средствами.

Фармакологические эффекты — это изменения в деятельности органов, систем организма, которые вызывает данное вещество.

Рецепторы – это системы, воспринимающие внешние сигналы, что позволяет живым организмам адекватно реагировать на те или иные воздействия.

Типы рецепторов:

• I тип. Катионные или анионные каналы. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов. Примеры: N-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы. При стимуляции N-Холинорецепторов открываются натриевые каналы.

• II тип. Рецепторные системы, связанные с G-белком. Они состоят из трех компонентов: 1) собственно рецептор, 2) G-белок, который связывается с аденилатциклазой 3) эффектор, который является ферментом либо ионным каналом.   + вторичный мессенджер, который передает импульс от лекарства внутрь клетки и усиливает его - ионы кальция. Примеры: Адренорецепторы, M-холиноблокаторы, Опиоидные рецепторы.

• III тип. Тирозиновые протеинкиназы. Их лиганд-связывающий домен находится на поверхности клеточной мембраны. Эффект развивается в результате активации ферментов внутри клетки. Примеры: инсулиновые рецепторы.

• IV тип. Растворимые цитозольные или ядерные белки. Внутриклеточная локализация. Примеры - рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов. Опосредуют регулирующее действие на транскрипцию ДНК.

Виды взаимодействия лекарств и рецепторов:

1. лекарство, имея структурное сходство с медиатором, взаимодействует с соответствующим рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора - агонист. (Метазон, возбуждая Адренорецепторы, действует подобно норадреналину.)

2. лекарство, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором – антагонистами (атропин связывается с М-Холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может).

3. лекарства, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистами или частичными агонистами. (налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты).

4. лекарства могут действовать на разные рецепторы- неселективные препараты. Адреналин действует на альфа-1, бета-1 и бета-2-рецепторы.

Функциональные изменения, вызываемые лекарствами:

1) тонизирование

2) возбуждение

3) седативное

4) угнетение

5) паралич

10) Зависимость действия лекарственных средств от дозы или концентрации. Классификация доз. Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение. Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и клиническое значение.

Лекарственные средства - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека, проникающие в органы, ткани организма, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).

1. Терапевтическими - дозы, дающие лечебный эффект. Минимальной, или пороговой, называется такая доза, ниже которой действие ЛВ не проявляется. Средняя терапевтическая — доза, наиболее часто используемая для лечения больных, рассчитана на мужчину-70кг – 25-33 года. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Высшая терапевтическая — доза, которая может быть назначена больному без вреда для организма.

2. Доза, вызывающая отравление, называется токсической.

3. Летальная — та доза, после приема которой наступает смерть.

По приему дозы делятся на разовые, суточные, курсовые и ударные.

Разовая доза предназначена на одни прием, суточная— в течение суток дробно или однократно, курсовая — на весь курс лечения. Ударная — это доза, равная обычно 2—3 разовым, назначаемая обычно для первого, реже последующих 2—3 приемов ЛС.

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 Кг массы тела (например, 1 Мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 Мг/м2)

Доза ЛВ определяет не только силу, но и характер его действия в организме. Снотворные средства, например, в небольших дозах не дают снотворного эффекта, но дают успокаивающее действие.

При применении ЛВ учитывается широта его терапевтического действия - диапазон между пороговой и минимальной токсической. Чем больше широта терапевтического действия, тем менее токсичен препарат и более безопасно его применение.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса. Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

В экспериментальной фармакологии используют смертельные дозы: LD50 и LD100.

Кумуляция – это накопление.

• Материальная кумуляция - обусловлена накоплением в организме лекарственных веществ и характерна для препаратов с большим периодом полувыведения (например, у дигитоксина период полувыведения 8-9 суток, полная элиминация происходит через 2-3 недели).

• Функциональная кумуляция - характеризуется накоплением фармакологического эффекта, а не лекарственной субстанции. Например, при алкоголизме «накопление» нейротропных эффектов этиловогоспирта может приводить к развитию алкогольного делирия при полной элиминации этанола из плазмы крови.

Толерантность (привыкание) – это снижение эффективности при длительном использовании некоторых средств (анальгетиков, антигипертензивных).

• Относительная толерантность развивается при изменении фармакокинетики средства и связана с уменьшением абсорбции, увеличением скорости биотрансформации и элиминации. Вследствие этого снижается концентрация препарата в плазме крови. Для преодоления этого дозу препарата необходимо увеличить.

• Абсолютная толерантность не связана с уменьшением концентрации вещества в плазме крови, а является результатом изменения его действия на клеточном уровне. Пример - десенситизация, то есть изменена чувствительность рецепторов. Для преодоления этого необходимо заменить препарат другим, с иным механизмом действия.

• Перекрестная толерантность — это перекрестное привыкание при одном субстрате (типе рецептора, фермента), через который реализуется фармакологический эффект лекарства.

Примеры толерантности - Длительное лечение бета-адреномиметиками при бронхиальной астме может сопровождаться снижением их бронходилатирующего эффекта вследствие уменьшения количества и снижения чувствительности бета-2-адренорецепторов бронхов.

• Тахифилаксия — это быстро развившаяся толерантность, может наблюдаться даже после первого приема лекарства. Иногда, уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции.

Сенсибилизация - повышение чувствительности организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению аллергических реакций. Явл-тся патолог-м и осложнение медикаментозной терапии. Реакции, основанные на взаимодействии лекарственного препарата с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами.

• Синдром отмены - возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее (барбитураты подавляют быструю фазу сна, при резкой отмене β- блокаторов возникает тахикардия).

• Синдром отдачи – резкое обострение основного заболевания, это транзиторный (то есть временный) синдром, при котором симптомы, послужившие причиной назначения ЛС, возобновляются в более выраженной форме после прекращения приема этого средства.

Для развития лекарственной аллергии необходимы 3 этапа:

1 – превращение препарата в форму, способную реагировать с белками;

2 – конъюгация гаптена с белком, в результате чего образуется полноценный антиген;

3 – иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным.