1. Капиллярная стенка

Капилляры легко проницаемы для ЛС. Липидорастворимые препараты диффндируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые – через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки.

Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой не больше масы инсулина (5-6 кДА).

При лучевой болезни и воспалении активируется гиалуронидаза,что увеличивает проницаемость капилляров.

2. Гематоэнцефалический барьер

Состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов, базальной мембраны и астроцитарной муфты. Эндотелий капилляров мозга не имеет пор, практически отсутствует пиноцитоз. Глиальные элементы (астроглия) выстилают наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны.

Ограничение диффузии в направлении кровь  мозг обусловлено:

• микроанатомическая организация

• высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных соединений

• низкая активность пиноцитоза

• специфичность рецепторов и ферментов барьера

Через ГЭБ проникают:

1. Не связанные с белками молекулы размером менее 10-15 нм

2. Простой диффузией липофильные вещества

3. Глюкоза, АК, ионы кальция, магния, йода – активная диффузия

4. Плохо проходят полярные соединения

В гипоталамо-гипофизарной области ГЭБ практически отсутствует.

Приповреждении оболочек ГМ (менингит, арахноидит, гипоксия, ЧМТ, шок), проницаемость ГЭБ увеличивается.

3. Плацентарный барьер

К плоду:

• Поступают не связанные с белками, липидорастворимые ЛС с молекулярной массой менее 1 кДа

• не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, инсулин)

• тип транспорт – простая диффузия, активный перенос илли пиноцитоз

Проницаемость плацентарного барьера повышается с 32-35 недели беременности.

В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического эффектов многие ЛС противопоказаны.

После абсорбции вещества попадают в кровь, а затем в органы и ткани. Большинство ЛС распределяются неравномерно и лишь незначительная часть – относительно равномерно (напримре, некоторые ингаляционные средства для наркоза).

Факторы, влияющие на распределение ЛС:

• биологические барьеры (капиллярная стенка, ГЮБ, плацентарный).

• растворимости ЛС в воде и липидах

• связи ЛС с белками крови

• сродства препаратов к тем или иным тканям

• интенсивность кровоснабжения органа или ткани (особенности регионарного кровотока).

*Кажущийся объем распределения= общее количество вещества в организме/концентрация вещества в плазме крови

Депонирование

Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо.

• К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины

• Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли),

• В костной ткани (тетрациклины).

• Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.

• Липофильные соединения могут задерживаться в жировых депо ( некоторые средства для наркоза)

Депонируют ЛС за счет обратимых связей.

Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций

В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные.

2 вида превращения лекарственных препаратов:

1) метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

• Окислению подвергаются: имизин, аминазин, гистамин, кодеин за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода, Цитохрома Р-450.

• Восстановлению подвергаются: хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам под влиянием системы нитро – и азоредуктаз.

• Гидролизуются: сложные эфиры (новокаин, атропин, дитилин) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

2) конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений.

• метилирование в-в (гистамин, катехоламины)

• ацетилирование (сульфаниламиды)

• взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин)

• с сульфатами (левомицетин)

В процессах конъюгации участвуют ферменты: гдюкоронилтрансфераза, метилтрансферазы, сульфотрансфераза.

Конъюгация может быть единственный путем превращения веществ либо она следует за предшествующей ей метаболической трансформацией.

В результате биотрансформаций ЛС теряют свою биологическую активность.

• Ингибиторы микросомальных ферментов: левомицетин, немикросомальных: антихолинэстеразные ср-ва. Они пролонгируют эффекты препаратов.

• Индукторы синтеза микросомальных ферментов: фенобарбитал.

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, способные вызвать нарушение биологических процессов, не обязательно яды или токсины.

В большинстве случаев ксенобиотики, попадая в живые организм, могут вызывать различные прямые нежелательные эффекты, либо вследствие биотрансформации образовывать токсичные метаболиты: токсические или аллергические реакции, изменение наследственности, снижение иммунитета, специфические заболевания (болезнь минамата, рак)

Примеры ксенобиотиков: тяжёлые металлы (кадмий, свинец, ртуть и другие),фреоны, нефтепродукты, пластмассы