Общая фармакология

167. Препараты для лечения спинальной мышечной атрофии.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц.

В мире существуют три препарата от СМА: «Спинраза», «Рисдиплам» и «Золгенсма».

В России раньше были зарегистрированы только «Спинраза» и «Рисдиплам». Эти препараты надо принимать пожизненно.

Укол «Золгенсма» (онасемноген абепарвовек) в отличие от них делают только один раз, в возрасте до двух лет. Младенцы, которым вводят «Золгенсму» в течение шести месяцев после рождения, перестают терять контроль над мышцами, но лекарство не может обратить вспять уже нанесенный ущерб.

Это самый дорогой препарат в мире: один укол стоит $2,125 млн. Цена других лекарств от СМА меньше, но они тоже дорогие

ЭТИОЛОГИЯ СМА: (возможно НЕ надо) ПРОЧИТАЙ

Генетической причиной СМА являются мутации в длинном плече хромосомы 5 (5q) — в гене SMN1. Ген SMN1 (survival motor neuron1) кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любая мутация, которая приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА.

Типы СМА: (возможно НЕ надо) ПРОЧИТАЙ

СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая. Начала 0-6 месяцев. Дети не доживают до 2-х лет.

СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.

СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кюгельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.

СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.

Интеллект при этой болезни не нарушен.

ПРЕПАРАТЫ:

Золгенмза корректирует непосредственно ген SMN1. Она представляет собой безвредный аденовирус. Этот аденовирус нагружен правильным геном, который и встраивается в ДНК.

Спиранза (Нусинерсен) представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО).

Рекомендованная доза составляет 12 мг.

Режим введения: в первый день лечения (день 0); на 14, 28, 63 дни лечения.

Далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца.

Фармакологическое действие: Нусинерсен увеличивает долю транскриптов матричной РНК (мРНК) с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site- ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК (rпре-мРНК) гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.

Побочное действие

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Эти побочные реакции могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома.

Рисдиплам (26 ноя 2020 — зарегистрирован в РФ)

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2). Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте мРНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN.