38) Антипсихотические средства: классификация; химическое строение, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты, противопоказания к назначению.

 Нейролептики-это психотропные препараты, предназначенные для лечения разнообразных неврологических, психических и психологических расстройств

Нейролепсия- побочный эффект нейролептиков, состояние, возникающее во время нейролепанальгезии и характеризующееся снижением двигательной и психической активности, безразличия к окружающим.

Общий механизм действия: снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где передатчиком нервных импульсов является дофамин. Т.е. они блокируют постсинаптические дофаминовые рецепторы.

КЛАССИФИКАЦИЯ:

ТИПИЧНЫЕ

1)Седативные антипсихотики (оказывающие затормаживающий эффект после применения): Промазин, левомепромазин, хлорпромазин(аминазин)

2)Инцизивные антипсихотики (имеют мощное антипсихотическое действие): флуфеназин, тиопроперазин, пипотиазин, галоперидол.

3)Дезингибирующие (обладают активирующим, растормаживающим действием): карбидин, сульпирид и другие.

АТИПИЧНЫЕ:

1) Дибензодиазепины – это клозапин, кветиапин, оланзапин.

2) Замещенные бензамиды – это амисульприд, сульпирид, сультоприд. Действие аналогично пиперидинам.

3) Производные индола – это дикарбин, сертиндол.

4) Имидазолидиноны – это Рисперидон.

Механизм действия:

1)Блокада дофаминовых D2 – рецепторов мезолимбической системы – вызывает устранение позитивной симптоматики психозов (это бред, галлюцинации).

2) Блокада серотониновых рецепторов уменьшает выраженность негативной симптоматики (это снижение мотивации, эмоциональная индифферентность, бедность речи, ангедония, асоциальность) и когнитивных нарушений у больных шизофренией

Так как в мезолимбическом пути слишком много дофамина, блокада дофаминовых рецепторов снизит воздействие дофамина на этот путь и приведет к угнетению продуктивной симптомати- ки (бреда, галлюцинаций).

Но в мезокортикальном пути количество дофамина снижено, и блокада рецепторов к нему еще больше снизит дофамин, что приведет к усилению негативной симптоматики (притупленный аффект, эмоциональный аутизм, социальная отгороженность, апатия, нарушение внимания). Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты

этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и

рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.

Мезолимбический путь — соединяет покрышку среднего мозга и чёрную субстанцию с лимбической системой, отвечает за эмоции, желания, мотивацию и вознаграждение. Например, если ты захотел выпить кофе в любимой кофейне, ты бы дошёл до неё, купил, выпил и получил бы свой дофамин как вознаграж- дение (ну и ещё приятное дополнение в виде вкусного кофе)

Мезокортикальный путь — соединяет покрышку и кору, поэтому отвечает за когнитивные функции, а также сознательную дея- тельность. То есть, чтобы дойти до любимой кофейни, нужно вспомнить, где она, а ещё подумать, что ты хочешь взять, зап- латить за это деньги, выпить и получить свой дофамин и вкус- ный кофе

Дофаминовая теория предполагает, что при шизофрении возникают проблемы в мезолимбической системе, в которой повышается количество дофамина, из-за чего повышается активность этого пути: появляется продуктивная симптоматика (психотическая)

В мезокортикальном пути дофамин снижается, кора не получает стимуляцию и возникают когнитивные нарушения, развиваются негативные симптомы (утрачиваются какие-то свойства психики, могут возникнуть безэмоциональность, ангедония, бедность речи, асоциальность)

Фармакокинетика - Накапливаются в тканях мозга, легких, в органах с высокой васкуляризацией. Биотрансформация в печени, легких, затем образование активных и неактивных метаболитов.

Фармакологические эффекты:

1. Глобальное антипсихотическое инцизивное действие – это способность устранять проявления психоза и препятствовать прогредиентности заболевания.

2. Первичный седативный эффект - устраняют агрессию, беспокойство

3. Селективное антипсихотическое действие – устраняют бред, галлюцинации.

4. Активирующее антипсихотическое действие – это растормаживающее

5. Депрессогенное действие – это способность антипсихотиков при длительном применении вызывать специфические депрессии.

6. Экстрапирамидное действие-экстрапирамидные расстройства

7. Соматотропное действие – артериальная гипотензия, гиперпролактинемия

Показания к применению:

• Продуктивные симптомы психоза (бред, галлюцинации, кататония)

• Возбуждение при психозе

• Бессонница при психозе

• Негативные симптомы шизофрении

• Активное стремление к суициду

• Расстройства поведения (склонность к конфликтам, неуправляемость, импульсивные поступки)

• Расстройства мышления при неврозах и психопатиях (обсессии, сверхценные идеи)

• Склонность к колебаниям настроения (биполярное расстройство, вспышки агрессии)

• Соматические и психосоматические расстройства (рвота, зуд, артериальная гипертензия, язвенная болезнь).

Противопоказания

• индивидуальная непереносимость препаратов;

• наличие закрытоугольной глаукомы, аденомы предстательной железы, порфирии, паркинсонизма, феохромоцитома;

• аллергические реакции на нейролептики в анамнезе человека;

• нарушения работы печени и почек;

• беременность и кормление грудью;

• заболевания сердечно-сосудистой системы;

• острые лихорадочные состояния;

• кома.

Побочные эффекты: препараты могут увеличить риск развития дофаминовой гиперчувствительности, что, в свою очередь, приводит к симптомам психоза и поздней дискинезии. Чаще всего эти симптомы появляются при отмене нейролептика ("синдромом отмены"): психозы сверхчувствительности, демаскированная дискинезия (или дискинезия отдачи- лицевые гиперкинезы, хореоидные и атетоидные движения в конечностях). Наблюдается острая дистония (болезненные спазмы лица, шеи, язы­ка, глаз, глотки, гортани);и паркинсонизм (тремор, общий гипертонус мышц, амимия, шаркающая походка);

При приеме нейролептиков в высоких дозах - нейролептический дефицитарный синдром: наблюдаются двигательные расстройства: паркинсонизм, тики, гиперкинезы, стереотипии, нарушение сознания, двигательное беспокойство, дрожание туловища и конечностей.

 

Препараты:

Аминазин

Характерно антипсихотическое и седативное действие, способность вызывать экстрапирамидные расстройства. Выражено а-адреноблокирующее, м-холиноблокирующее, антигистаминовое действие. В больших дозах гипнотический эффект. Миорелаксирующее действие. Угнетает центр теплорегуляции, увеличивет теплоотдачу, противорвотный эффект. Потенцирует действие снотворных, средств для наркоза, наркотических анальгетиков, антигистаминных средств, транквилизаторов. Обладает каталептогенным действием-патологически длительное сохранение приданной позы. Применяется при шизофрении, параноидных и галлюцитанорных состояниях, маниакальном возбуждении, биполярном расстройстве. Противопоказания: коматозные состояния, феохромоцитома, депрессивные расстройства, лейкопения, желтуха.

Рисперидон

Атипичный нейролептик. Обладает большим сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам. Может индуцировать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Флуфеназин

Противорвотный эффект помимо антипсихотического. ПЭ- ялость, сонливость, сухость в полости рта, ортостатический коллапс, гипотензия, экстрапирамидные расстройства, дискинезия, злокачественный нейролептический синдром, диспепсические расстройства.

Галоперидол

Антипсихотический и седативный, противорвотный эффект. Механизм действия связан с блокадой дофаминовых рецепторов, а-адреноблокирующее действие, норушение захвата НА. Не укорачивает фазу быстрого сна. При передозировке тревога, страх, бессонница.

Клозапин

Высокий аффинитет к дофаминовым и серотониновым рецепторам. Выражено блокирующее действие на м-холинорецепторы, а-адренорецепторы головного мозга. Может вызвать выраженный седативный эффект. Редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Эффективен убольных, резистентных к типичным антипсихотикам. Вызывает головокружения, головные боли, гиперсаливацию, повышение МТ, клонико-тонические судороги. У 1 % больных клозапин вызывает тяжелый агранулоцитоз, у 7 %— ортостатическую гипотензию, в редких случаях создает опасность токсико-аллергического миокардита. 39) Анксиолитики: классификация; механизм действия и применение психотропного и нейровегетотропного действия, побочные эффекты. НОРМРТИМИКИ

Транквилизаторы – это ЛС, обладающие анксиолитическим и

седативным действием, которые используются для коррекции психоэмоциальной сферы человека.

Транквилизаторы еще называют анксиолитики.

В эту группу входят психофармакологические средства, снимающие тревогу, эмоциональную напряженность, страх непсихотического происхождения, облегчающие процесс адаптации к стрессогенным факторам. Обладают противосудорожным и миорелаксирующим свойствами. Использование их в терапевтических дозах не вызывает значительных изменений познавательной деятельности и восприятия. + оказывают выраженное гипнотическое действие и используются как снотворные средства.

Группы препаратов:

1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов-липофильны, облегчают действие ГАМК (диазепам, феназепам и др.).

2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон).

3. Вещества разного типа действия (амизил и др.).

Классифицируют бензодиазепиновые анксиолитики по продолжительности действия.

1. Длительного действия (t_1/2 = 24-48 ч)

Феназепам Диазепам (сибазон, валиум) Хлордиазепоксид (элениум)

2. Средней продолжительности действия (t_1/2 = 6-24 ч)

Нозепам (оксазепам) Лоразепам

4. Короткого действия (t_1/2 < 6 ч) Мидазолам (дормикум)

Так же выделяют:

• седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРА-ЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ)

• Дневные транквилизаторы (или анксиоселективные транквилизаторы) (МЕЗАПАМ, ТОФИЗОПАМ, МЕБИКАР) - казывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение, память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость, инициатива, возможность длительно сосредоточиваться на умственном труде, ликвидируются психастенические расстройства. Больные легче принимают решение, у них уменьшаются сомнения, формируется оптимистическая оценка перспектив.

Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.

ЭФФЕКТЫ::

•  анксиолитический-устранение чувства страха, гнева, паники, тревоги, конфликтности и внутреннего напряжения,

•  седативный-устранение раздражительности, психической возбудимости, снижением внимания и скорости мышления,

•  снотворный-ускорение наступления сна и увеличение его продолжительности,

•  мышечно-расслабляющий-при премедикации,миозитах и тд,

•  противосудорожный-против эпилепсии,

•  амнестический.

Механизм действия транквилизаторов.

Бензодиазепиновые транквилизаторы взаимодействуют с одноименными (бензодиазепиновыми)

рецепторами. Сила действия препарата пропорциональна его сродству к рецептору.

Точкой приложения бензодиазепинов является лимбическая система.

Бензодиазепиновые рецепторы структурно и функционально связаны с ГАМК – рецепторами.

При взаимодействии транквилизаторов с бензодиазепиновыми рецепторами происходит активация ГАМК–рецепторов, что это проявляется ГАМК–миметической активностью, поскольку сродство ГАМК–рецепторов к своему медиатору резко увеличивается. В конечном итоге это проявляется

успокоением больного, поскольку ГАМК является тормозным, угнетающим психику медиатором.

Кроме того, при активации ГАМК – рецепторов происходит частое открытие хлорных каналов, увеличивается вход Сl- внутрь постсинаптического окончания – что эквивалентно тормозному состоянию нейронов. Таким образом, затрудняется возбуждение нейронов при воздействии на их рецепторы возбуждающих медиаторов, таких как норадреналин, адреналин, ДОФА, серотонин.

Показания: Тоска и ангедония при депрессии

• Бессонница при депрессии

• Неврозы(ОКР) Тревожность как черта личности

• Панические атаки

• Соматические симптомы при депрессии и психосоматических заболеваниях

Из небензодиазепиновых транквилизаторов = Z-препараты: гидроксизин (атаракс), афобазол, фенибут, зопиклон, золпидем

Показания к применению. Генерализованное тревожное рас­стройство, паническое расстройство, синдром вегетативной дистонии, синдром алкогольной абстиненции (вспомогательная терапия), депрессия (вспомогательная терапия). Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелые нару­шения функции почек и печени, глаукома, миастения gravis, беременность, кормление грудью. Возраст до 18 лет (безопас­ность и эффективность применения не определены). Побочное действие. Головная боль, головокружение, тошно­та, парестезии, субъективное чувство психического напряже­ния (тахикардия, бессонница, раздражительность, сухость во рту), диарея, снижение работоспособности, внимания, сонливость, депрессивное состояние.

Осложнения фармакотерапии транквилизаторами.

- Привыкание (поэтому продолжительность лечения не должна составлять более 7 – 10 недель);

- перекрестное привыкание;

- синдром отмены (при резкой отмене препарата возникает бессонница, тревога, раздражительность и даже психомоторное возбуждение в более выраженной степени, чем до начала применения транквилизаторов).

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Диазепам(сибазон, седуксен, реланиум, валиум)

Анксиолитик и транквилизатор широкого спектра действия, обладающий миорексантным, седативным и противосудорожным эффектами, оказывает регулирующее влияние на нейровегетативные функции. Применяют в различных разделах медицины:

- в психиатрии для неотложного купирования тяжелых состояний тревоги;

- в неврологии при мышечных спазмах центрального происходения , эпилептическом статусе;

-в терапии при инфаркте миокарда, стенокардии,

- в акушерстве и гинекологии при, климактерических и менструальных расстройствах, преэклампсии и эклампсии;

Феназепам

Высокоактивный анксиолитик, превышающий по общей силе седативного эффекта другие препараты бензодиазепинового ряда. Обладает выраженным противосудорожным, миорелаксирующим и снотворным действием. По силе седативного и противотревожного эффекта, приближается к нейролептикам, снотворного действия – нитразепаму, в некоторых случаях превосходит последний. Применяют при явлениях навязчивости, фобиях, ипохондрических синдромах, резистентных к терапии другими транквилизаторами, т.е. является препаратом резерва.

Серотониновые:

Буспирон – высокий аффинитет к серотониновым рецепторам гм подтипа 5-НТ1а, они относятся к ауторецепторам. Их стимуляция сопровождается аутоингибированием, что приводит к снижению активности нейронов ядра шва, уменьшению синтеза и высвобождения серотонина. Выраженная анксиолитическая активность, отсутствует седативное, снотворное, противосудорожное, миорелаксирующее д-е. Хорошо всасывается из ЖКТ, инактивируется и метаболизируется в печени, выводится почками.

Побочные: тошнота, диарея, парестезии, головокружение.

Нормотимические препараты.

Нормотимики- это группа психотропных препаратов, основным свойством которых является способность стабилизировать настроение у психически больных, профилактировать или смягчать и укорчивать рецидивы аффективных расстройств, тормозить развитие болезни.

К ним относятся соли лития, антиконвульсанты(карбмазепин, вальпроат натрия, ламотриджин), блокаторы кальциевых каналов( верапамил), атипичные антипсихотики(респиридон) и бензодиазепины.

Препараты лития(карбонаты, хлориды, йодиды, ацетаты, цитраты) или нормотимические средства (нормотимики) применяются при психических расстройствах (маниакально-депрессивный психоз). В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и

норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих

нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина.Механизм действия заключается в замещении натрия литием в нейронах головного мозга. Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na+, К, -АТФ-азой. Градиент лития между внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы в мембране. В результате препараты лития эффективны как при возбуждении, так и при депрессии головного мозга. Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития чувствительны только 60 — 80 % больных.

Показания к применению: Гипоманиакальные и маниакальные состояния средней тяжести, психопатии, неврозы, органические и др. заболевания с рецидивирующими аффективными расстройствами, профилактика приступов аффективных и шизоаффективных психозов (маниакально-депрессивный психоз, шизофрения с периодическим и приступообразно-прогредиентным течением и др.).

Побочные эффекты: нарушение сна, тремор, диспептические расстройства, нарушение ритма сердца, индивидуальная непереносимость препаратов. Тремор и повышенная жажда рассматриваются как первые признаки передозировки препаратов лития. ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА

Вальпроевая кислота имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией.

Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройтсв:

• биполярного аффективного расстройства;

• шизофрении (в комплексной психофармакотерапии);

• синдрома дисрегуляции дофамина;

• головных болей напряжения.

Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).