37) Опиоидные анальгетики: опиоидные рецепторы, механизмы обезболивающего действия, классификация.

Анальгетики- вещества, доминирующим эффектом которых является аналгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознании и выраженным нарушением двигательных функций.

Специфика наркотических анальгетиков:

1. Сильная анальгезирующая активность

2. Использование в экстраординарных случаях( ранения, тяжелые травмы, злокачественные новообразования, инфаркт миокарда)

3. Влияние на ЦНС: эйфория, психическая и физическая активнсть, угнетение дыхания.

Опиоиды- вещества, способные связываться с опиоидными рецепторами организма+ расположенными преимущественно в цнс и жкт.

Оказывают плейотропное действие:

1. Анальгетический эффект

2. Седация

3. Противокашлевой эффект

4. Угнетение дыхания

5. Угнетение перистальтики кишечника

6. Миоз

Образование болевых ощущений: Калий, АДФ, брадикинин, простагландины сенситизируют ноцицепторы, болевой импульс идёт в спинной мозг, где находятся, синапсы, по которым этот импульс передаётся и по восходящим путям идёт в головной мозг. Болевой импульс из спинного мозга идёт в таламус, затем в лимбическую систему и кору больших полушарий, где происходит образование эмоциональной реакции на боль В это же время из таламуса идёт информация к антиноцицептивной системе, которая выделяет энкефалины, серотонин и норадреналин, которые подавляют передачу субстанции Р и глутамата на уровне спинного мозга

Классификация наркотических анальгетиков

I. Агонисты опиоидных рецепторов(морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, омнопон, промедол,тримеперидин, фентанил).

II. Агонисты-антагонисты (пентазоцина гидрохлорид и лактат, налорфина гидрохлорид, трамадол(смешанное действие), буторфанол, налбуфин и др.).

III. Антагонисты (налоксона гидрохлорид, бупренорфин, налтрексон и др.).

по происхождению

1. Препараты растительного происхождения.

А) Алкалоиды опия - морфина гидрохлорид, кодеина фосфат.

Б) Новогаленовый препарат опия - омнопон.

2. Синтетические препараты.

- Производные фенилпиперидина - промедол (лидол), фентанил (сентонил) и др.

- Производные дифенилметана - пиритрамид (дипидалор) и др.

- Производные бензоморфорана - пентазоцина гидрохлорид и лактат (фортрал, лексир) и др.

- Производные фенантрена - трамадол, бупренорфин

- Препараты других групп - тилидин, эстоцин

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков связаны с взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

РЕЦЕПТОРЫ: 1) М-рецепторы – неостриатум, кора гм, таламус, гиппокамп, миндалевидное тело, большое ядро шва. Эффекты: анальгезия, седативный, эйфория, угнетение дыхания, брадикардия, снижение активности моторики ЖКТ.

2) Дельта-рецепторы – обонятельная луковица, кора гм, неостриатум, таламус, гипоталамус, ствол гм. Эффекты: анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ.

3) Каппа-рецепторы – кора гм, перегородка, межножковое ядро. Эффекты: анальгезия, дистрофия, миоз, небольшое снижение моторики ЖКТ.

Опиоидный анальгетик взаимодействует с опиоидными рецепторами, стимулирует их, активируется эндогенная антиноцицептивная система и нарушается межнейронная передача болевых стимулов на различных уровнях ЦНС.

Анальгетический эффект(обезболивающий)

- Вследствие воздействия на лимбическую систему тормозится эмоциональная реакция на боль. Пациент в состоянии локализовать боль, но она теряет выраженный характер и деперсонифицируется.

- В сером в-ве среднего мозга вокруг сильвиева водопровода активизируются нисходящие пути, тормозящие болевое ощущение.

- На уровне сегментов спинного мозга подавляется переключение восходящих болевых импульсов.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Морфин из снотворного мака, алкалоид опия.

взаимодействует с опиоидными рецепторами , стимулирует их, активируется эндогенная антиноцицептивная система и нарушается межнейронная передача болевых стимулов на различных уровнях ЦНС. Стимулирует пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов. Успокаивающее действие связано с его влиянием на нейроны коры гм, на лимбическую систему и гипоталамус. Тормозит условные рефлексы, вызывает эйфорию, в больших дозах-снотворный эффект, понижает возбудимость кашлевого центра,мио. Действует на продолговатый мозг (центр дыхания), угнетает центр дыхания. Угнетает рвотный центр, центр блуждающих нервов возбуждает (возникает брадикардия). Подавляет кашель. Расширяет вены и артериолы. Стимулирует тонус гладких мышц. Повышает тонус сфинктеров и кишечника, снижает перистальтику кишечника. Угнетает энкефалиназы-ферменты, разрушающие энкефалины. Пик концентрации при вм-7-20 мин, низкая биодоступность при энтеральном приеме. Действие 3-5 часов.

М-рецепторы- супраспинальная анестезия, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров блуждающего нерва.

Каппа-рецепторы- спинальная анестезия, седативный эффект, миоз

Дельта-рецепторы-анальгезия

Побочка может вызвать кожный зуд, кожные реакции и даже анафилактический шок, дисфория при первичном введении, снижение ад, тахикардия, угнетение дыхания, привыкание, повышение ВЧД. Способствует высвобождению гистамина. Возникает симптом отмены.

Показания к использованию морфина:1. Сильные боли (послеоперац период, ОИМ, травма, онкологические боли) 2. Лечение кардиогенного отека легких. Бессонница с сильными болями, отек легких на фоне ОСН. Не применяют при родах тк проходит через плацентарный барьер

Противопоказания- гиперчувствительность, угнетение дых центра, угнетение цнс, возраст до 2 лет, пожилой возраст, кишечная непроходимость.

Общий наркотический синдром

1. Синдром измененной реактивности:

-изменение формы потребления наркотика

-исчезновение защитных реакций при передозировке

-изменение толерантности

-изменение формы опьянения

2. Синдром психической зависимости- включает психическое влечение и способность достижения состояния психического комфорта в интоксикации.

3. Синдром физической зависимости- физическое влечение, способность достижения состояния физического комфорта в интоксикации и абстинентный синдром.

Промедол и меперидин

В организме подвергается биотрансформации и образуется нейротоксичный деметилированный метаболит, стимулирующий ЦНС (тремор, судороги). Тонус мочеточников и бронхов снижает, повышает кишечника, желчевыводящих путей. Обладает спазмолитическим действием. Расслабляет гладкие мышцы сосудов. Обладает антиаритмическим действием. Вызывает седацию и низкую степень эйфории. Меньше угнетает дыхательный центр, повышает тонус матки. Не применяется при ДН

Используют при менее сильных болях, чем морфин, а также при почечных и кишечных коликах.

Омнопон- смесь алкалоидов опия (морфин, кодеин, наркотин, папаверин, тебаин)

Обладает спазсолитическим действием на гладкомышечные органы.

Кодеин

Обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков, анальгетическая активность ниже морфина, угнетает кашлевой рефлекс. Плюсы: Слабее угнетает дыхательный центр и менее выраженно воздействует на гладкую мускулатуру кишечника, дольше развивается зависимость Применяется в виде таблеток Основное показание для применения — непродуктивный кашель, часто используется в комбинации с другими ЛС (в составе таких ЛП как Коделак, Терпинкод)

Фентанил

обезболивание 20-30мин. Выраженное непродолжительное угнетение центра дыхания. Повышает тонус скелетных мышц, возникает брадикардия. Метаболизируется в печени позволяет полностью подавить болевые ощущения, однако это возможно лишь при проведении ИВЛ, так как *фентанил угнетает спонтанное дыхание. Используется в премедикации, вводном наркозе, послеоперационной аналгезии.

Пентазоцин

агонист дельта и каппа-рецепторов, антагонист мю-рецепторов. Вызывает повышение давления в легочной артерии, повышает работу сердца. Из ЖКТ всасывается хорошо.

Буторфанол

агонист каппа-рецепторов и антагонист мю-рецепторов. Активнее морфина в 3-5раз. Вызывает повышение давления в легочной артерии, повышает работу сердца.

Налбуфин

Агонист каппа-рецепторов и антагонист м-рецепторов. По активности соответствует морфину.

Тилидин

назначают внутрь в виде капель (оказывает быстрое действие), а также в виде свечей и инъекций при болях, связанных с травмами, оперативными вмешательствами, ожогами, опухолями, инфарктом миокарда.

Трамадол

взаимодействует с опиоидными рецепторами и влияет на моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых импульсов. Неопиоидный компонент анальгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина. Препарат обладает меньшей анальгезирующей активностью, практически не вызывает лекарственную зависимость. Обеспечивает длительный до 9 часов анальгезирующий эффект, не нарушает кровообращение, может вызвать рвоту.

Антагонисты опиоидных рецепторов

Это вещества, которые блокируют все типы опиоидных рецепторов, не обладают анальгетическим эффектом, устраняют эффекты опиоидных анальгетиков, являются антидотом при отравлении наркотическими анальгетиками.

Налоксон – устраняет почти что все эффекты опиоидных анальгетиков (устраняет угнетение дыхания и артериальную гипотензию). Вызывает абстиненцию у наркоманов. Применяется при передозировке опиодных анальгетиков, бензодиазепинов, барбитуратов, при коме при отравлении, для ускорения выхода из наркоза, как диагностическое средство у больных при подозрении на зависимость.

Механизм антидотного действия налоксона

Основан на конкурентном вытеснении из связи с опиатным рецептором клеток дыхательного

центра молекул НА, которым вызвано отравление т.к. степень сродства налоксона к опиатным

рецепторам значительно выше, чем у любого агониста

Налтрексон. Налтрексон, как и налоксон, является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует более продолжительно (24–48 ч). Предназначен только для энтерального применения. Используется, как и метадон, в комплексе лечения опиоидных наркоманий, для лечения алкогольной зависимости (уменьшает или предотвращает эффекты, вызываемые опиоидами, снижает потребление алкоголя). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли.