34) Противопаркинсонические средства: классификация, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Классификация средств:

1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

а – предшественники дофамина – это Леводопа

б-стимулирующие дофаминовые рецепторы-бромокриптин, ропинирол

в- ингибитор моноаминоксидазы В- селегилин

2. вещества, угнетающие глутамитергические влияния- Мидантан

3. вещества, угнетающие холинергические влияния- Циклодол

Болезнь Паркинсона- хроническое заболевание, при котором повреждаются ядра экстрапирамидной системы. Как известно, экстрапирамидная система выполняет миостатическую функцию, регулируя тонус различных групп скелетных мышц для осуществления плавных, точно соразмеренных во времени и пространстве произвольных движений. Она также осуществляет

психорефлексы, выразительные мимические акты, участвует в выполнении автоматических, заученных движений (письмо, ходьба).Болеют в основном лица пожилого возраста. Возникает из-за недостатка ДОФАМИНА и избытка глутаматергических нейронов.

Болезнь Паркинсона характеризу­ются тремором головы, рук; мышечной ригидностью; брадикинезией. Для терапии Паркинсона необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.

МЕХ ДЕЙ-Я+ ПОБОЧКА

Леводопа - Назначается внутрь. Механизм - проникает через ГЭБ в нейроны и превращается (декарбоксилируется) в дофамин. Накапливаясь в базальных ганглиях, дофамин устраняет или ослабляет проявления паркинсонизма, состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 часа внезапно появляются брадикинезия, Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период полуэлиминации — 1 — 3 ч.

Побочные эффекты - тошнота, рвота; нарушение аппетита (анорексия); бессонница, ночные кошмары; депрессия; дезориентация , галлюцинации.

Для повышения эффективности леводопы, устранения или уменьшения ее побочных эффектов применяют ингибиторы КОМТ= Энтакапон-- уменьшает инактивацию леводопы на периферии, препятствуя 0-метилированию леводопы.При тошноте и рвоте назначают блокаторы дофаминовых рецепторов периферических тканей и пусковой зоны рвотного центра (домперидон). При развитии психозов используют блокатор дофаминовых рецепторов головного мозга клозапин. Побочные эффекты.

1. Снижение аппетита;

2. усиление тонуса ЦНС;

3. повышение тремора;

4. тахикардия, сердечная аритмия, повышение АД.

При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума. Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии, тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях, язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови, меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет.

Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые витамином В6, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических L-

аминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В6 не ослабляет. Большую опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона). Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.

ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ), препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что

удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в крови.

Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.

Селегилин - Увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.обладает нейропротекторным эффектом, уменьшая повреждение нейронов при ишемии и при воздействии ряда нейротоксических веществ.

Побочка:

Со стороны нервной системы: тревожность, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, депрессия, галлюцинации, нарушение остроты зрения, диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, ортостатические реакции, повышение АД, отеки.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота и рвота, снижение аппетита, сухость во рту, запор или диарея, обострение язвенной болезни

Амантадин - способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, уменьшает высвобождение АХ. Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.

Побочка: Со стороны нервной системы: головокружение, тревожность, раздражительность, снижение остроты зрения, тремор, судороги, зрительные галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: развитие или усугубление сердечной недостаточности, тахикардия

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, сухость во рту, диспепсия.

+ полиурия, периферические отеки, дерматоз

Бромокриптин - стимулирует дофаминовые D2 -рецепторы. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста.Побочка:Тошнота, рвота, сухость во рту, запор, снижение АД, побеление пальцев рук и ног при охлаждении, головная боль, головокружение, сонливость, возбуждение, снижение остроты зрения, набухание слизистых оболочек

Тригексифенидил - блокирует М-холинорецепторы неостриатума и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

Побочные эффекты - сухость во рту; нарушения аккомодации; повышение внутриглазного давления; задержка мочеиспускания.

ЦИКЛОДОЛ, ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие ацетилхолина. У 20 % больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем, точность и координацию движений, улучшают позу и речь. На тремор влияют непостоянно. Снижают гиперсаливацию и потливость.

1.Сухость во рту;

2. тахикардия;

3. нарушение аккомодации;

4. повышение внутриглазного давления;

5. задержка мочеиспускания.

Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии, деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной гипертензии, беременности, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти, галлюцинаций). Женщины, принимающие центральные М-холиноблокаторы, должны прекратить грудное вскармливание.

Мидантан – увеличивает чувствительность дофаминовых-рецепторов к дофамину; увеличивает экскрецию медиатора в синаптическую щель. Блокирует глутаматные рецепторы обладает нейропротекторным эффектом, уменьшает поступление в клетки ионов кальция. ПД-бессоница, галлюцинации, ортостатическая гипотензия,диспесические расстройства. Можно применять с леводопой.