33) Противосудорожные средства: классификация, механизмы действия, побочные эффекты. Принципы лечения эпилепсии.
Антиконвульсанты – это группа лекарственных средств противосудорожного действия, применяемая для лечения эпилепсии, купирования мышечных судорог различного происхождения (при эклампсии, эпилепсии,интоксикациях, столбняке).
Принцип работы- снижение частоты срабатывания нейронов. Достигается:
-усиление активности ГАМК-рецепторов
- торможение возбуждающих рецепторов нейронов
-прямое влияние на проведение электрического импульса ( регуляция ионных каналов)
Эпилесия- хроническое психоневрологическое заболевание, характеризующееся склонностью к повторяющимся внезапным припадкам.
При судорожном синдроме эффективно применение миорелаксантов: Диазепам- 2 мл 0,5% раствора на 20% р-ре глюкозы вв струйно, Мидазолам
Препараты неигналяционного наркоза- гексенал, тиопентал-натрия
При ЭКЛАМПСИИ- магния сульфат 15 мл 20% вм, гексенал 5 мл 10%, ингаляция закисью азота
КЛАССИФИК: 1) Блокаторы натриевых каналов – это Фенитоин, Карбамазепин, Ламотриджин, Натрия вальпроат, Топирамат
2) Блокаторы кальциевых каналов T-типа - Натрия вальпроат, Этосуксисмид, Триметин
3) Активаторы ГАМК-эргической системы:
а) Повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК – рецепторам – это Бензодиазепины, Фенобарбитал, Топирамат
б) Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации – это Натрия вальпроат
в) Средства, препятствующие инактивации ГАМК – это Вигабатрин
г) Блокаторы нейронального захвата ГАМК – это Тиагабин
4) Средства, снижающие активность глутаматэргической системы:
а) Уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний – это Ламотриджин
б) Блокаторы глутаматных рецепторов – это Топирамат
требования: высокая активность и большая продолжительность действия, хорошее всасывание из ЖКТ, эффективность при разных формах эпилепсии, седативный и снотворный эффекты нежелательны, нет привыкния, кумуляции и зависимости, малая токсичность и большая широта действия.
МЕХ ДЕЙ-Я: Снижение веществами возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Однако, у многих противоэпилептических средств преобладает их угнетающее влияние на распространение патологической импульсации. Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронной передачи возбуждения мб связано с подавлением процесса возбуждения нейронов и с усилением тормозных влияний.
Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКА-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.
Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты,— глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК — ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптических терминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой кислоты. Топирамат блокирует натриевые каналы и усиливает действие ГАМК на ГАМК-рецепторы.
ПРЕПАРАТЫ + побочка:
Фенитоин - ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) — производное гидантоина, эффективен при тонико-клонических и парциальных (простых, психомоторных) припадках.азначают внутрь для профилактики эпилептических припадков. Блокируют натриевые каналы, при этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов. Побочные эффекты - головная боль; тошнота, тремор, двоение в глазах,непроизвольные движения глаз, разрастание слизистой оболочки десен. Не вызывает седативное дейтсвие, не угнетает ЦНС. Пик концентрации достигается через 3 — 12 ч, 90% дозы связано с альбуминами крови. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.
Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью.
Вальпроевая кислота-Механизм связан с накоплением в мозге ГАМК, так как тормозит ее биотрансформацию и стимулирует ее синтез. блокирует натриевые каналы и в небольшой степени - кальциевые каналы Т- типа. Побочные эффекты - седативное действие(сонливость); нарушения функции печени, тошнота, атаксия
Бензодиазепины стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к тормозному действию ГАМК (тормозной эффект).Побочка: явления гиперседации(сонливоть, память, внимание снижены), миорелаксация, головные боли
Фенобарбитал - Механизм действия в активации ГАМКергической системы. Воздействуя на барбитуратный рецептор макромолекулярного ГАМКАрецепторного комплекса, он повышает эффект ГАМК. Активность фенобарбитала при эпилепсии связана с его угнетающим влиянием на возбудимость нейронов эпилептогенного очага, на распространение нервных импульсов. Побочные эффекты - седативное действие, сонливость; привыкание; синдром отмены., кумуляция.
Карбомазепин исп-т при фокальной эпилепсии, судорожн припадках, смешанных формах эпилепсии. Блокирует натриевые каналы. После приема карбамазепина у больных улучшается настроение, они становятся более общительными, деятельными. Это облегчает их социальную и профессиональную реабилитацию. Побочка: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение, сонливость, нарушение аккомодации. Препарат угнетает психомоторные реакции, не рекомендуют назначать водителям транспорта. Побочные эффекты карбамазепина сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация. У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников.
Топирамат блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, а также усиливает действие ГАМК на ГАМКАрецепторы. Ослабляет активацию глутаматных (AMPA) рецепторов. Применяется при фокальной и генерализованной тонико-клонической эпилепсии. Из побочных нарушения функций ЦНС (атаксия, головокружение, утомляемость, сонливость), гепатотоксическое действие, уролитиаз.
ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ) — производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты. Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии. Не рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.
Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации — 24 ч. Индукторы биотрансформации — дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 ч, ингибиторы метаболизма — вальпроаты удлиняют вдвое. Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения.
Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь. Препарат не влияет на профиль женских половых гормонов и не вызывает поликистоз яичников.
ЭТОСУКСИМИД (СУКСИЛЕП) — производное сукцинимида, обладает избирательным лечебным действием при абсансах. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.
Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимум концентрации в крови наступает спустя 3 ч. Мало связывается с белками крови. 25 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде, остальное количество подвергается окислению и глюкуронированию в печени. Период полуэлиминации у взрослых — 40 — 50 ч, у детей — 30 ч.
Длительная терапии этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с абсансов на указанные виды припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифенином или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных сонливость, летаргию, головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, светобоязнь, эозинофилию, нейтропению, тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.
КЛОНАЗЕПАМ (АНТЕЛЕПСИН, РИВОТРИЛ) — производное бензодиазепина, оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ГАМКА-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов. Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.
Его назначают кратковременно (10 — 30 дней) в периоды нарастания частоты припадков. Препарат также вводят в вену для купирования эпилептического статуса.
Клоназепам хорошо всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови спустя 1 — 4 ч. После введения в вену распределяется в организме как липофильное вещество. Быстро проникает в головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. 85 % дозы связано с белками крови. В
печени нитрогруппа клоназепама восстанавливается в аминогруппу. Период полуэлиминации — 24ч.
Токсическое действие клоназепама — сонливость (у половины пациентов), летаргия, антероградная амнезия, мышечная слабость, атаксия, головокружение, дизартрия. Возможны нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания, анорексия или повышение аппетита. Длительная терапия клоназепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания, брадикардии, артериальной гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.
ВИГАБАТРИН (САБРИЛ) — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.
Вигабатрин назначают для лечения наиболее тяжелых форм эпилепсии, когда другие противоэпилептические средства неэффективны. Препарат быстро и хорошо всасывается из кишечника, его биодоступность не зависит от приема пищи. Не связывается с белками плазмы и не участвует в реакциях окисления, катализируемых цитохромом Р-450.70 % дозы выводится почками за 24 ч, период полуэлиминации составляет 5 — 8 ч.
Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоплением ГАМК в головном мозге. Препарат может вызывать депрессию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства концентрации внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случаях возникают атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрастает частота эпилептических припадков, даже развивается эпилептический статус. Во время лечения вигабатрином необходима консультация офтальмолога каждые 6 мес.
ГАБАПЕНТИН (НЕЙРОНТИН) — молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным циклогексановым кольцом. Стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Взаимодействует с габапентинсвязывающим белком в кальциевых каналах, что уменьшает поступление Са2+ в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения возбуждающих нейромедиаторов. Показан для терапии парциальной эпилепсии, противопоказан при тонико-клонических припадках.Габапентин полностью всасывается из кишечника, не связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (препарат выбора при парциальной эпилепсии у больных гепатитом). Период полуэлиминации — 5 — 7 ч.
Габапентин хорошо переносят 86 % пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.
Побочные эффекты противоэпилептических средств.
1. Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастрии);
2. привыкание (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина);
3. токсическое действие на кровь: эозинофилия и нейтропения (наиболее выражено у этосуксемида);
4. гипнотическое действие: снотворный и седативный эффект (наиболее выражено у фенобарбитала и дифенина);
5. гепатотоксичность (натрия вальпроат);
6. аллергические реакции.
Принципы лечения эпилепсии.
Лечение начинают только при установленном диагнозе и только после повторного приступа.
Выбор препарата зависит от формы эпилепсии и типа приступов.
Прием лекарств начинают с «титрования» дозы, т.е. постепенного повышения суточной дозы препарата.
Частота приема препарата определяется формой выпуска, способом введения и возрастом пациента.
Лечение начинают с одного препарата, при необходимости заменяя его на другой или добавляя в лечение второй препарат.
Лечение проводится согласно срокам его продолжительности, установленным для каждой формы эпилепсии.