32) Снотворные средства: классификация, механизм действия, влияние на стадии сна, применение, побочные эффекты.

Снотворные средства способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна.

В норме сон состоит из нескольких чередований быстрой (20 мин.) и медленной (90 мин.) фаз. Обе фазы важны для восстановления работоспособности. Бессонница может быть возрастной, ситуационной или возникать на почве различных заболеваний. При нарушении засыпания достаточно снотворных короткого действия; при ранних или частых пробуждениях необходимы длительно действующие препараты. Все снотворные подавляют в той или иной степени быструю фазу сна. "Идеальное" снотворное средство должно обладать, по крайней мере, следующими свойствами: восстанавливать нормальный (физиологический) сон; быть эффективным и безопасным для разных групп больных; оказывать быстрый эффект; обеспечивать оптимальную длительность сна; не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов; не вызывать привыкания, физической и психической зависимости.

В фазе медленного сна умеренно снижаются тонус скелетных мышц , температура тела, АД, частота дыхания и пульса. Возрастают синтез АТФ и секреция гормона роста, хотя в тканях уменьшается содержание белка. Предполагается, что медленный сон необходим для оптимизации управления внутренними органами. В фазе медленного сна преобладает тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у больных людей возможны бронхоспазм, остановка дыхания и сердца.

Быстрый сон. Наблюдаются полное расслабление скелетных мышц , быстрые движения глазных яблок, учащение дыхания, пульса, небольшой подъем АД. Спящий видит сновидения. Возрастает секреция адреналина и глюкокортикоидов, повышается симпатический тонус . У больных людей в фазе быстрого сна появляется риск инфаркта миокарда, аритмии, боли при язвенной болезни.

Быстрый сон, создавая особый режим функционирования коры больших полушарий , необходим для психологической защиты, эмоциональной разрядки , отбора информации и консолидации долгосрочной памяти, забывания ненужной информации, формирования программ будущей деятельности мозга . В фазе быстрого сна увеличивается синтез РНК и белка в мозге.

Дефицит медленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, снижением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью. Недостаточная продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межличностных и профессиональных проблем, возбуждению, галлюцинациям. Выполнение сложных задач , которые требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется. При депривации одной из фаз сна в восстановительном периоде компенсаторно происходит ее гиперпродукция. Наиболее ранимы быстрый сон и глубокие стадии (III — IV) медленного сна.

Медиаторы сна: 1. Серотонин — является индуктором сна, основным запускающим фактором

2. ГАМК — помогает снизить влияние зрительных, звуковых факторов, мешающих погрузиться в сон

3. Мелатонин — регулирует циркадные ритмы

4. Гистамин — вызывает пробуждение

КЛАССИФИКАЦИЯ: 1)Транквилизаторы (анксиолитики), обладающие снотворным действием - производные бензодиазепина: нитразепам (радедорм, эуноктин), диазепам (сибазон, реланиум), феназепам.

2)Снотворные средства с наркотическим типом действия.

2.1. Гетероциклические:

а - Производные барбитуровой кислоты – это фенобарбитал, этаминал-натрий

б- Производные имидазопиридинов: золпидем

в- Производные циклопирролов: зопиклон (имован).

2.2Алифатические соед-я: Хлоралгидрат, Бромизовал, натрия оксибутират

3. Комбинированные препараты: новопассит, корвалдин.

4. Производные диоксиламина: донормил

Транквилизаторы (tranquillium – спокойствие) – это ЛС, обладающие анксиолитическим и седативным действием, которые используются для коррекции психоэмоциальной сферы человека. Транквилизаторы еще называют анксиолитики.

МЕХАНИЗМ ДЕЙ-Я производных бензодиазепина-транквилизаторы. Бензодиазепиновые транквилизаторы взаимодействуют с одноименными (бензодиазепиновыми) рецепторами. Сила действия препарата пропорциональна его сродству к рецептору. Точкой приложения бензодиазепинов является лимбическая система.

Бензодиазепиновые рецепторы структурно и функционально связаны с ГАМК – рецепторами. При взаимодействии транквилизаторов с бензодиазепиновыми рецепторами происходит активация ГАМК–рецепторов, что это проявляется ГАМК–миметической активностью, поскольку сродство ГАМК–рецепторов к своему медиатору резко увеличивается. В конечном итоге это проявляется успокоением больного, поскольку ГАМК является тормозным, угнетающим психику медиатором. Кроме того, при активации ГАМК – рецепторов происходит открытие хлорных каналов, увеличивается вход Сl- внутрь постсинаптического окончания – что эквивалентно тормозному состоянию нейронов. Таким образом, затрудняется возбуждение нейронов при воздействии на их рецепторы возбуждающих медиаторов, таких как норадреналин, адреналин, ДОФА, серотонин.

Фармакодинамика транквилизаторов и показания к применению.

1.Анксиолитический эффект.

Проявляется устранением чувства страха, гнева, паники, тревоги, конфликтности и внутреннего

напряжения.

2.Седативно-гипнотическое действие.

Проявляется устранением раздражительности, психической возбудимости, снижением внимания и скорости мышления.

3.Снотворное действие. Ускорение наступления сна и увеличения его продолжительности.

4.Миорелаксантное действие. Используются при проведении транквилоанестезии, премедикации, в лечении кривошеи, миозитов, спастических параличей.

5.Противосудорожное, в том числе противоэпилептическое действие.

6. Потенцирование действия снотворных препаратов, средств для наркоза, наркотических

анальгетиков, нейролептиков и противосудорожных препаратов.

Побочные эффекты. ощущение вялости, разбитости, нарушение внимания, сонливость, депрессивность.

Осложнения-привыкание и синдром отмены.

Производные барбитуровой кислоты - фенобарбитал, этаминал натрия, эстимал, барбитал-натрий, циклобарбитал - высокоэффективные снотворные средства; способствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМК-рецепторов и таким образом активируют С1-каналы и вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказывают угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.

Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого сна .Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям ВНД. При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость. Большие дозы могут вызывать угнетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение температуры тела, уменьшение диуреза. При их отмене, особенно на фоне длительного применения, возникает фено­мен «отдачи», который характеризуется увеличением фазы быстрого сна, что про­является повышением возбудимости, ночными страхами, обилием сновидений, как правило, кошмарных, поэтому при легких и кратковременных нарушениях сна барбитураты назначать не следует.

Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМКА-рецептора усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.

Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных, принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна). В больших дозах зопиклон проявляет противотревожные и противосудорожные свойства.

Производные алифатического ряда

НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2 — 3 до 6 — 7 ч. Механизм действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.

Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна.

Последействие и синдром отдачи отсутствуют.

Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный эффекты.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Фенобарбитал. Агонист барбитуратных рецепторов ГАМК – комплекса. Происходит повышение чувствительности ГАМК - рецепторов к лиганду и усиление тормозной активности в ЦНС

Эффекты: Снотворный (в средних дозах 100-200 мг), начало действия через 40-50 минут, длительность 8-10 часов,Седативный (в малых дозах 50 мг) ,Противоэпилептический (50-100 мг) ,Потенцирующий (Индуктор микросомальных ферментов) *Индукторы микросомальных ферментов печени ускоряют (индуцируют) биотрансформацию других лекарственных средств, снижая их активность

Максимальный уровень препарата в крови отмечается через 2-3 часа после перорального введения. Метаболизируется микросомальными ферментами печени. 40% элиминируется с мочой в неизмененном виде, 60% - в виде гидроксиформ и конъюгатов. Продолжительность эффекта до 6-8 часов. В малых дозах имеет гипотензивный, противоаритмический и местноанестезирующий эффекты. Показания: бессонница, судороги. Побочка- сонливость, заторможенность, головокружение, нарушение структуры сна, феномен отдачи, при резкой отмене удлинение фазы быстрого сна, аллергия, изменение крови, потенцирование действия алкоголя.

Этаминал-натрий.

Отличается тем, что накапливается в жировой ткани и повторно выделяется в кровь. Время полувыведения препарата 30-40 часов. Сон наступает быстро (через 15-20 минут) и длится 3-6 часов. Оказывает успокаивающее, снотворное, наркотическое и противосудорожное действие. Применяется для эвтаназии.

Золпидем.

МД: Агонист бензодиазепиновых рецепторов ГАМК – комплекса

Сокращает время засыпания, уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает продолжительность сна. В меньшей степени, чем барбитураты способствует развитию привыкания и лекарственной зависимости, меньше нарушает структуру сна. Эффект-снотворный, седативный, в терапевтических дозах не вызывает противосудорожного эффекта.

Зопиклон

Помимо снотворного обладает психотропным действием. Отличается высоким сродством к ГАМК-рецепторному комплексу. Сохраняет нормальную фазовую структуру сна. Период полувыведения составляет 3,5-6 часов, не кумулирует в организме. Хорошо переносится, практически не вызывает последействия и эффектов отмены.

Хлоралгидрат

Оказывает выраженный снотворный эффект продолжительностью до 8 часов. Практически не нарушает структуру сна, не кумулирует в организме. Может вызывать привыкание

Донормил

Оказывает выраженное снотворное действие, сокращает время засыпания, увеличивает продолжительность и улучшает качество сна, не влияя на его физиологические фазы. Механизм снотворного действия обусловлен блокадой Н^-гистаминовых рецепторов и м-холинорецепторов ЦНС. Редко из побочки- сухость во рту, нарушения аккомодации.

Бензадиазепны

Нитразепам, флунитразепам, флуразепам

МД: Агонисты бензодиазепиновых рецепторов ГАМК – комплекса

ОФЭ: Анксиолитический (противотревожный) Снотворный Седативный (в небольших дозах)

*Бензодиазепины часто используются при бессоннице, вызванной тревогой, стрессом, резкой сменой часовых поясов

Плюсы: Действует быстрее и короче фенобарбитала

Меньше нарушает структуру сна

Большая широта терапевтического действия (меньше риск отравлений)

Медленнее развивается привыкание

НЭ: Сонливость, чувство усталости, вялость, снижение концентрации внимания

Возможна анемия, лейкопения Тератогенность При резкой отмене - синдром отмены

Мелатонин

Является эндогенным регулятором цикла сон-бодрствование, и его выработка имеет тенденцию к снижению с возрастом. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает частоту ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и ус- талости при пробуждении, делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными. Используется для адаптации к разным часовым поясам, а также у людей в возрасте 55 лет и старше.