Общая фармакология

1) Фармакология: задачи, методы исследования и положение в системе медицинских наук. Фармакокинетика и фармакодинамика; фармакогенетика, хронофармакология.

Фармакология — наука о взаимодействии химических соединений с живым организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.

задачи фармакологии:

1) Создание новых ЛП, обоснование их рационального применения

2) Изучение новых свойств уже имеющихся ЛС, оптимизация их применения.

Методы исследования фармакологии:

1. Скрининг - простые методы оценки ак­тивности химических соединений в опытах на интактных животных, а также при экспериментальных моделях заболеваний в сравнении с действием известных лекарств

2. Углубленное изучение механизма действия с помощью физиологичес­ких, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронномикроскопических методов, методов молекулярной биологии.

3. Определение острой и хронической токсичности.

4. Исследование фармакокинетики

5. Выявление специфических видов токсичности(иммуно, эмбрио токсичность)

Положение: Будучи медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Оказывает влияние на развитие многих других медико-биологических дисциплин, особенно физиологии и био-химии.

Велико значение фармакологии для практической медицины. В результате создания ассортимента высокоэффективных препаратов фармакотерапия стала универсальным методом лечения большинства заболеваний.

Значение фармакологии для клиники – выделение самостоятельной дисциплины - клиническая фармакология, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека.

Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий пути введения, процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств. (как организм влияет на лекарство)

Задачи фармакокинетики:

• выбор оптимального пути введения;

• определение режима дозирования

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий механизмы действия и фармакологические эффекты лекарственных средств. (на организм)

Фармакогене́тика — раздел медицинской генетики и клинической фармакологии, изучающий наследственные основы эффектов лекарственных средств и позволяющий предсказывать эффективность и безопасность (неблагоприятные побочные реакции) при применении лекарственных средств у пациентов

Хронофармакология - это раздел фармакологии, изучающий возможность дозирования препаратов в соответствии с биологическими ритмами человеческого организма.

Основными задачами хронофармакологии являются:

1. Изучение влияния различных биоритмов на выраженность фармакологических эффектов.

2. Оценка влияния лекарств ритмические колебания функций организма.

Цель хронофармакологии - повысить эффективность фармакотерапии, значительно снизив ее отрицательное воздействие.

Биотехнологические лекарственные препараты - биологическое лекарственное средство, произведенное путем биотехнологических процессов с применением технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты, технологии контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, методов гибридизации и моноклональных антител и других биотехнологических процессов. Классификация: по цели лекарственные препараты для лечения (аминокислоты, а/б, ферменты, коферменты, крове- и плазмозаменители, гормоны стероидной и полпипептидной природы, алкалоиды), профилактические средства (вакцины, анатоксины, интерфероны, сыворотки, иммуномодуляторы, нормофлоры), диагностические средства (ферментные и иммунные диагностикумы, препараты наоснове моноклональных антител и иммобилизировнных клеток). По группам препаратов: антибиотики (пенициллины, макролиды, тетрациклины), гормоны (инсулин, стероиды, соматотропин), моноклональные АТ, цитокины (интерферон), вакцины нового поколения, пробиотики (лактобактерин, бифидумбактерин), сыворотки (против яда змей/насекомых), каллусные культуры растений, ферменты (стрептокиназа, амилаза, липаза, протеаза), витамины, аминокисоты (лизин), декстраны (плазмозаместители), спирты (этанол), низкомолекулярные гепарины, стволовые клетки.

Фармакодинамика и фармакокинетика моноклональных антител

Нежелательные явления моноклональных антител

• аллергические реакции;

• гриппоподобный синдром (повышение температуры, недомогание, боли в мышцах);

• тошноту, понос и другие диспептические нарушения

• уменьшение количества клеток крови — тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов;

• кардиотоксическое действие (не всегда).

Фармакометрия математические модели биологии, фармакологии, болезней и физиологии, используемые для описания и количественной оценки взаимодействий между ксенобиотики и пациенты (люди и не люди), включая положительные и отрицательные эффекты. Обычно он применяется для количественной оценки информации о лекарствах, заболеваниях и исследованиях, чтобы помочь эффективной разработке лекарств, принятию нормативных решений и рациональному лечению пациентов.

Моделирование и симуляция при дозировании моноклональных анти-тел; иммуногенность. см. статья

2) Законодательная база, регламентирующая порядок прописывания рецептов. Определение рецепта, формы рецептурных бланков и правила их заполнения, порядок назначения лекарственных средств. Система электронного рецепта. Дистанционная продажа лекарственных средств (розничные продажи дистанционным способом): нормативно-правовое регулирование.

Государственная фармакопея издается под руководством Фармакопейного комитета Министерства здравоохранения РФ. Правила прописывания рецептов регламентируются приказом Минздрава РФ 110 от 12.02.07 г.

Лекарственные средства назначаются и выписываются при наличии соответствующих показаний гражданам, обратившимся за мед помощью в мед.учрежден., а также в случае необходимости продолжения лечения после выписки больного из стационара. Лекарственные средства амбулаторным больным назначаются лечащим врачом соответствии со стандартом лечения. Назначение амбулаторным больным противоопухолевых, противодиабетических, противотуберкулезных лс, иммунодепрессантов осуществляется врачами специалистами соответствующего профиля или лечащими врачами на основании рекомендаций врачей специалистов, а при их отсутствии клинико - экспертной комиссии ( КЭК ).

Рецепт – письменное обращение врача или другого уполномоченного лица в аптеку о приготовлении и отпуске лекарственного средства в определенной лекарственной форме и дозировке с указанием способа его употребления. Правила: рецепт пишется на латинском языке, предписания больному- на русском. Ясным почерком, чернилами/шариковой ручкой на форменном бланке. Исправления не допускаются. В рецепте указывается дата (число, месяц, год) ФИО больного, его возраст, ФИО врача.

Формы бланков:

№ 107-1/у № 148-1/у-88 № 107/у-НП

№ 148-1/у-88 предназначен для выписывания: «Рецептурный бланк» - выписываются психотропные вещества Списка III Перечня наркотических средств. Срок действия рецепта- 10 дней. Срок хранения в аптеке- 3года, с наркотическими средствами и психотропными веществами 10 лет. Форма 148-1\у-04 для лекарственных средств на льготных условиях

148-1\у-06 тоже самое, но оформляют на компьютере.

На рецептурном бланке № 107/у-НП "Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство или психотропное вещество"изготавливается на бумаге розового цвета с водяными знаками и имеет серийный номер. Обязательно указывается «История болезни №», или «№ медицинской карты». Список II Перечня наркотических средств. Срок действия рецепта- 5 дней. Срок хранения в аптеке- 10 лет. (например Кодеин, Кокаин)

Все остальные лекарства выписываются на бланке № 107-1/у«Рецептурный бланк» - выписывается не более 3–х наименований лекарственных средств. : ЛС списков А и Б. Срок действия рецепта- 2 месяца

• Рецепт пишут по специальной форме на латинском языке, сигну — на русском

• В рецепте указываются дата, фамилия, имя, отчество и воз­раст больного, фамилия, имя и отчество врача. Затем следует обращение к фар­мацевту — Recipe:, что значит «Возьми:»

• Затем перечисляют входящие в данный рецепт названия ве­ществ в родительном падежес указанием их количеств.

• В сиг­натуре указывают: дозировку, время и частоту приема средства и способ применения.

• На одном рецептурном бланке выписывается только одно лекарственное сред­ство, содержащее ядовитое или наркотическое вещество, в остальных случаях — не более 2

СХЕМА РЕЦЕПТА Поликлиника Адрес Число Гражданину Врач ЭТО ИНСКРИПЦИО

Система электронных рецептов – это единое информационное поле, объединяющее медицинские, аптечные организации и пациентов. Сервис призван создать эффективную систему взаимодействия между врачом, пациентом и фармацевтом. Пациент не получает электронный рецепт на бумаге, т.к. он уже есть в базе, пациенту подсказывают, в какой самой близкой аптеке есть ЛП. Он идет в эту аптеку, где рецепт также есть в базе и получает это лекарство. Формироваться электронный рецепт должен с использованием государственной информационной системы в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ) субъекта РФ и медицинской информационной системы (МИС) медицинской организации. Таким образом, чтобы система электронных рецептов заработала, медицинские учреждения и аптечные организации должны быть подключены к ЕГИСЗ.

Дистанционная продажа лекарственных средств (розничные продажи дистанционным способом): нормативно-правовое регулирование. Постановления Правительства № 827 от 31 мая 2021 г. С 2020 года существуют правила розничной торговли лекарственными препаратами для медицинского применения дистанционным способом → Постановление Правительства РФ от 16 мая 2020 г. № 697. 

3) Понятие о лекарстве и яде, фармакопрофилактике и фармакотерапии; виды фармакотерапии; таргетная терапия. Перечни лекарственных средств: ОНЛС, ЖНВЛП, орфанные препараты (7 ВЗН), минимальный ассортимент. Полнофункциональный реестр фармакологически активных действующих веществ. Перечень лекарственных средств, составляющих минимальный ассортимент аптек.

Лекарственные средства- вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека, проникающие в органы, ткани организма, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из организма, из тканей Ч, животных, из растений, минералов, методами синтеза или с применением биол. технологий.

Яды – это фармакологические средства, которые в сравнительно небольших дозах способны нанести организму вред или привести к смерти, одно и тоже вещ-во иожет быть и ядом и лекарством (атропин). Наука-токсикология.

Фармакопрофилактика — предупреждении болезней с помощью лекарственных средств. С профилактической целью применяют антисептические и дезинфицирующие лекарственные средства (для предупреждения распространения инфекционных заболеваний), витаминные препараты (для профилактики гиповитаминозов), препараты йода (для профилактики эндемического зоба) и др.

Фармакотерапия — лечение заболеваний с помощью лекарственных средств.

Виды фармакотерапии

1)Этиотропная- устранение причины болезни. Например: антибактериальная, Противовирусная терапия.

2)Патогенетическая терапия - направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. Противогистаминные средства устраняют действие гистамина. Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности.

3)Заместительная терапия - проводится при недостаточности естественных биологически активных веществ. Инсулинотерапия при сахарном диабете; Препараты щитовидной железы при гипотиреозе.

4)Симптоматическая терапия - направлена на устранение отдельных симптомов болезни. Анальгетики при боли; Жаропонижающие средства при лихорадке.

5)Профилактическая - Назначается для предупреждения развития болезней. Противотуберкулёзная вакцина; Противостолбнячная сыворотка; Дезинфицирующие средства.

Таргетная терапия – это лечение препаратами, которые блокируют рост и распространение раковых клеток, посредством воздействия на специфические молекулы, которые участвуют в росте и развитии опухолевой клетки. Такой вид лечения может быть намного эффективнее многих других видов терапии рака, включая химиотерапию и лучевую терапию, т.к. таргетная терапия направлена именно на определенные молекулы, находящиеся в самой раковой клетке. И еще важная особенность - таргетная терапия гораздо меньше воздействует на здоровые клетки организма. Раковым клеткам, как и любым другим клеткам организма, для жизни и размножения необходим кислород, а таргетные препараты перекрывают его доступ к опухолевым тканям. Механизм действия заключается в том, что эти препараты подавляют рост микрососудов в тканях злокачественной опухоли, не давая развиваться первичной опухоли и ее метастазам.Ритуксимаб в лечении Неходжкинских лимфом.Герцептин в лечении рака молочной железы. ОНЛС - Обеспечение Необходимыми Лекарственными Средствами. включает 354 МНН, разделенных в группы по АТХ(анатомотерапевическохимическая) -классификации (Приказ МЗСР РФ от 10.11.2011г №1340н). В рамках программы также определены 4 социальные группы льготополучателей в соответствии с ФЗ№178 "О государственной социальной помощи". право на льготное лекарственное обеспечение имеют федеральные и региональные льготники.

ЖНВЛП - Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты — перечень лекарственных препаратов, утверждаемый Правительством Российской Федерации в целях государственного регулирования цен на лекарственные средства. Задачей государственного регулирования цен на лекарственные средства является повышение доступности лекарственных средств для населения и лечебно-профилактических учреждений. Перечнь лекарственных препаратов для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей

Программа «Семь высокозатратных нозологий» за счет средств федерального бюджета. Имеют право на бесплатное обеспечение по программе федеральные и региональные льготополучатели: больные злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей; гемофилией; муковисцидозом; гипофизарным нанизмом; болезнью Гоше; рассеянным склерозом; после трансплантации органов и (или) тканей.

Минимальный ассортимент – это официальный список лекарств, который необходим для того, чтобы оказывать медицинскую помощь. Минимальный ассортимент разрабатывается в целях обеспечения доступности для пациентов наиболее востребованных и необходимых для оказания медицинской помощи лекарственных средств, обязательных для наличия в аптечных учреждениях (организациях).

Полнофункциональный реестр фармакологически активных действующих веществ. ЕЩЕ НЕ СОЗДАН??

Перечень лекарственных средств, составляющих минимальный ассортимент аптек. ЕБАТЬ КАКОЙ СПИСОК, СМЫСЛА ПЕЧАТАТЬ НЕТ

4) Инновационные лекарственные средства. Инновационные лекарственные формы: группы характеристик, присущих инновационным препаратам. Системы доставки лекарственных веществ. Характеристика липосомальных лекарственных форм, трансдермальных терапевтических систем. Инновационные препараты для рациональной антибиотикотерапии (антибиотики, выпускаемые в форме диспергируемых таблеток).

Инновационные ЛС – класс ЛС, обладающих принципиально новыми или модифицированными медицинскими, фармацевтическими и потребительскими характеристиками (преимуществами), благодаря которым улучшается качество лечения пациентов и качество их жизни, связанное со здоровьем.

Группа фармацевтических характеристик:

-новые или модифицированные активные вещества и комбинации веществ;

-принципиально новые или усовершенствованные ЛФ;

-новые технологии получения активных веществ и ЛФ;

-направленная доставка ЛВ к биологическим мишеням (векторные липосомы, магнитоуправляемые микрокапсулы, эритроциты);

-повышенная биодоступность ЛВ;

-регулируемое высвобождение ЛВ (известно место, скорость, длительность высвобождения).

Системы доставки:

• Липосомы, способные доставлять ЛВ в органмишень;

• Полимерные наночастицы: наносферы и нанокапсулы;

• Трансдермальные терапевтические системы матричного, мембранного и мембраннорезервуарного типа;

• Эритроциты как система доставки ЛВ;

• Магнитоуправляемые микрокапсулы.

Липосомы - микроскопические фосфолипидные везикулы, образованные одной или несколькими бислойными мембранами,- транспортное средство для доставки лекарственных препаратов (антибиотиков, цитостатиков, фотосенсибилизаторов), белков, пептидов, ДНК, антисмысловыхолигонуклеотидов. Включенные в липосомы вещества более устойчивы (изолированы липидной мембраной от повреждающих воздействий факторов окружающей среды). Виды липосом: обычные однослойные или многослойные, длительно циркулирующие, для целенаправленной доставки (виросомы, иммунолипосомы), многокамерные.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) — дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь (или плёнка для трансбуккального применения) наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь (кровеносные сосуды). 

ТТС: гель трансдермальный; мазь трансдермальная; пластырь трансдермальный.

Преимущества: удобство применения, лекарство быстро попадает в кровь, возможность регулировать скорость высвобождения лекарства, возможность использовать гидрофильные и липофильные вещества.

Это сравнительно новая лекарственная форма, из самых известных примеров — ТТС с нитроглицерином (Тринитролонг) и ТТС с женскими гормонами (Евра).

«Диспергируемые» а/б - измельченные. Их рассасывают. Средство состоит из молекул антибиотика и наполнителя. Два компонента образуют свою микросферу. При взаимодействии с водой медпрепарат распадается на составляющие микросреду. Попав в желудок, микросреда защищает медпрепарат от воздействия соляной кислоты, а в 12-перстной кишке антибиотик, связь с наполнителем теряется, активное вещество попадает в кровь. Таблетки диспергируемые в полости рта подходят людям, имеющим дефект глотания, маленьким детям.

В форме диспергируемых таблеток выпускаются антибактериальные средства на основе амоксициллина и азитромицина, в число которых входят:ФлемоклавСолютаб;Флемоксин;АмоксиклавКвиктаб;Сумамед.

Антибиотики из этого перечня используются для лечения респираторных инфекций, ЛОР-органов, кожи, мягких тканей, мочеполовых путей. Они обладают широким спектром активности и редко вызывают побочные эффекты - чаще всего наблюдаются головныеболи и расстройства пищеварительной системы. Дозировка зависит от клинического течения заболевания, выраженности симптомов, возраста и особенностей организма больного. Коррекция дозы у пожилых людей, а также пациентов с печеночными и почечными дисфункциями легкой и средней степени не требуется.

Преимущества:

Быстрая растворимость. Обычная таблетка медленно всасывается в кровь, она может повредить слизистую оболочку, желудочно-кишечный тракт. Диспергируемые исключают нанесение вреда организму.

Высокая биодоступность. Лекарства хорошо усваиваются организмом, быстрее влияют на источник заболевания.

Распад на микрогранулы. Терапевтический курс эффективней, его приравнивают к применению инъекций.

5) Пути введения лекарственных средств: клиническое значение, достоинства, недостатки, лекарственные формы. Доклинические исследования лекарственных веществ. Характеристика фаз клинических исследований лекарственных средств.

Лекарственные средства могут быть введены в организм различным путем в зависимости от их свойств и цели терапии. Путь введения в значительной степени определяет скорость наступления длительность и силу действия лекарств, спектр и выраженность побочных эффектов.

1. ЭНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ (ч/з пищеварительный тракт)

Вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два активных в биохимическом отношении барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Относится введение через рот, под язык, трансбуккально(в виде полимерных пастилок. Их действующие начала всасываются через слизистую оболочку полости рта), в двенадцатиперстную кишку, в прямую кишку (ректально). Прием препарата через рот. (пероральный) Достоинства: удобство применения; сравнительная безопасность, отсутствие осложнений, присущих парентеральному введению, не требуется стерильность препарата. Недостатки: медленное развитие терапевтического действия, наличие индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания, влияние пищи и других препаратов на всасывание, разрушение в просвете желудка и кишечника (инсулина, окситоцина) или при прохождении через печень. Основной механизм всасывания в двенадцатиперстной кишке – пассивная диффузия. Возможен активный транспорт: всасывание ряда белков и цианокобаламина с помощью внутреннего фактора Касла. Основными лекарственными формами - растворы, порошки, таблетки, капсулы и пилюли.

Применение под язык (сублингвально). Лекарство (таблетки, гранулы, капли) попадает в большой круг кровообращения, минуя жкт и печень, начиная действовать через короткое время. Назначают ЛВ с высокой активностью(гормональные средства, нитроглицерин), доза которых невелика.

Трансбуккальный приём препаратов — фармакологический термин, означающий приём определённого ЛС путём размещения его между верхней губой и десной или в полости рта до полного рассасывания.

Достоинства: высокая скорость адсорбции, быстрый терапевтический эффект, отсутствие действия пищевых соков и пищи на ЛС, отсутствие влияния на метаболизм, НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ.

Недостатки: раздражающие действие на слизистую, невозможность не вкусных и с неприятным запахом.

Введение через зонд в двенадцатиперстную кишку(магния сульфат в качестве желчегонного) - позволяет быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

Введение в прямую кишку (ректально). Создается более высокая концентрация ЛВ, чем при пероральном введении.

+: хорошая абсорбция, низкая пристеночная элиминация (ЛВ могут не полностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника), отсутствие воздействующих факторов ПС, введение при невозможности перорального способа.

Недостатки:колебания в скорости и полноте всасывания препаратов, свойственные каждому индивидууму, неудобства применения, психологические затруднения, не всасываются белки, жиры.

2. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЙ ПУТЬ (минуя пищев тракт)

Внутривенный путь

Преимущества:

• Быстрая доставка средства с кровью к органам-мишеням.

• Быстро наступления эффекта

• Точность дозирования

• 100% биодоступность

• Возможность введения средств, не адсорбирующихся, разрушающихся в ЖКТ, или раздражающих слизистую оболочку.

• Введение быстро метаболизирующихся средств

• Прекращение поступления средств при развитии нежелательных эффектов.

Недостатки:

• Случайное паравенозное введение может приводить к раздражению, некротизированию ткани

• При длительном использовании возможно развитие венозного тромбоза.

Специфика:

• Способ неприемлен для масляных и нерастроримых в воде средств

• Для точного дозирования средства, при длительной инфузии, используются шприцы-дозаторы.

• При невозможности внутривенного введения выборочным способом введения становится инъекция в полости рта, в толщу языка.

При внутримышечном введении вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и пу­тем фильтрации.

Нельзя вводить гипертонические растворы и раздра­жающие вещества. В мышцы вводят масляные ра­створы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце созда­ется депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

Плюсы - эффект через 10-30 мин, введение веществ разрушающихся в ЖКТ.

Минусы - местная болезненность, воспалительная реакция, инфильтраты, некроз.

При подкожном введении вещества всасываются так же, как и при внутримышечном, но медленнее, так как кровоснабжение подкожной клет­чатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Иногда вводят масляные растворы и взвеси.

Внутриартериально:противоопухолевые, рентгеноконтрастные препараты.

Плюсы - высокая концентрация, 100% биодоступность, точность дозировки, немедленный эффект, быстро метаболизируется. Но! Инвазивно, сложно.

Интрастернально - при технической невозможности внутривенного введения.

Вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер – под оболочки мозга (антибиотики, местные анестетики)

Ко всем: относительная сложность, болезненность, стерильность, необходимость мед персонала!

Ингаляционный путь введения: аэрозоли. Быстрое всасывание, высокая скорость эффекта, местное или системное действие, отсутствие пристеночного метаболизма в печени.

Трансдермально– длительная стабильная концентрация вещества в плазме крови.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯначинают после синтеза новой потенциально эффективной молекулы ЛС. Новое ЛС испыт-тinvitro и на животных, прежде чем назначать его людям. ЦЕЛЬ: получение информации о фармакологических особенностях тестируемого соединения: фармакокинетике (всасыв-е, распред-е, метаболизм), фармакодинамике (специфическую активность, длительность эффекта, механизм и локализацию действия), потенциальной токсичности и безопасности препарата. Продолжит-тьисследов-я 5-6 лет. Обязательный компонент доклинической разработки ЛС - оценка его стабильности в лекарственной форме и разработка аналитических методов контроля ЛС.

Фазы клин.исследования:

Фаза I - начальный этап. Обычно клинические испытания I фазы проводят на здоровых добровольцах мужского пола (18- 45 лет). Цель - получение информации о максимальной безопасной дозе. Сначаланазначают в низких дозах с постепенным их повышением до появления признаков токсического действия, параллельно определяют концентрацию препарата или его активных метаболитов в плазме крови. Испытан проводят в специализированных клиниках, оснащённых оборудованием для оказания экстренной медицинской помощи.

Фаза II - ключевая, полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования Цель - доказательство клинической эффективности и безопасности. Длительность 2 года

Фаза III–исследов-я для определения безопасности и эффективности ЛС в условиях, приближённых к тем, в которых оно будет использовано в случае его разрешения к медицинскому применению. Полученные сведения уточняют эффективность лекарственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболеваний, различных демографических характеристик и режима дозирования. Послезавершения этой фазы и регистрации фармакологическое средство приобретает статус ЛС

Фаза 3а

На этом этапе происходит основная оценка эффективности лечения, выявляются группы пациентов, хорошо отвечающие на терапию. Кроме того, происходит сравнение нового лечения с ранее существующими. На протяжении всего исследования выявляются нежелательные побочные реакции, а также собираются все данные для максимально безопасного и эффективного использования.

Фаза 3б

Получив разрешение на вывод препарата на рынок, исследователи заново проверяют всю полученную информацию, вносят какие-либо дополнения, определяют сильные и слабые стороны, разрабатывают темы для постмаркетинговых исследований.Можно сказать, что фаза 3 — это основной и самый затратный по финансам и времени этап.

Фаза IV (постмаркетинговые исследования). Цель - уточнение особенностей действия ЛС, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов.

6) Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Биологическая доступность: клиническое значение; факторы, влияющие на биологическую доступность. Биоэквивалентность лекарственных средств. Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств. Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

Виды транспорта:

1)Пассивная диффузия - основной механизм всасывания в тонком кишечнике; происходит по градиенту концентрации; без затраты энергии

2) Фильтрация - происходит главным образом в кишечнике через временные поры, образуемые взвешенными подвижными молекулами белков липидного слоя мембран

3) Активный транспорт - участие транспортных систем мембран клеток; затраты энергии; против градиента концентрации; избирательность к определенным соединениям.

4) Облегченная диффузия - по градиенту концентрации; изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества с другой стороны мембраны происходит без потребления энергии.

5) Пиноцитоз - протекает с инвагинацией клеточной мембраны и образованием вакуоли, содержащей молекулы веществ, которые посредством экзоцитоза высвобождаются на противоположной стороне клетки.

Биологическая доступность: это доля лекарственного средства, поступившая в системный кровоток в неизменном виде или в виде активных метаболитов после любого пути введения. При внутривенном введении биодоступность 100%.

Факторы, влияющие на биодоступность:

• физические свойства средства

• лекарственная форма

• связь введения препарата и приема пищи

• различия в течение суток,

• скорость опорождения желудка,

• индуцирование или ингибирование другими средствами или пищей,

• взаимодействие с другими лекарствами

• взаимодействие с отдельными продуктами питания

• состояние ЖКТ

Биоэквивалентность лекарственных средств– это степень подобия фармацевтически эквивалентного лекарственного средства по отношению к референтному препарату (обычно — дженерика к оригинальному патентованному средству). Определяется экспериментально, invivo. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.

Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии. 

В ней описаны все условия терапевтической эквивалентности, то есть фактически условия взаимозаменяемости:

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными, то есть должны содержать (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) должны быть предназначены для одного пути введения и (5) соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.

3. Препараты должны являться биоэквивалентными, что устанавливается (1) путем изучения концентрации лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях, или (2) путем сравнительного изучения эффектов, вызываемых лекарственным средством, или (3) путем сравнительного клинического исследования, или (4) путем сравнительного исследования растворения действующего вещества из лекарственной формы.

4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (то есть GMP). Биологические барьеры и их проницаемость

• Через стенку капилляров, имеющую характер пористой мембраны, большинство лекарственных средств проходит легко. Гидрофильные соединения, хорошо растворимые в воде, проходят через поры стенки капилляров и попадают в интерстициальное пространство. Через белково-фосфолипидные мембраны клеток они практически не диффундируют (внутрь клеток могут попадать лишь при участии транспортных систем). Липофильные соединения хорошо проникают через эндотелий капилляров и клеточные мембраны.

• Затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер( из-за строения капилляров мозга). Их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. Липофильные молекулы проникают легко. В основном вещества проходят путем диффузии, а некоторые соединения - за счет активного транспорта.

• Через плацентарный барьер проходят липофильные соединения путем диффузии. Ионизированные полярные вещества проникают плохо. В плаценте также имеется P-гликопротеиновыйтраспортер.Барьерная функция плаценты высока только в физиологических условиях. При гестозах, стрессах, гипоксии, кровотечениях, эндокринных расстройствах проницаемость плаценты возрастает. К концу беременности наблюдается относительное снижение кровотока в матке. Снижение кровотока ограничивает как поступление, так и отток лекарственного вещества от плода.

7) Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы, влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование. Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.

После абсорбции ЛВ попадают в кровь, а затем разносятся в разные органы и ткани.

Факторы, влияющие на распределение:

• Физико-химические свойства Лекарственного Вещества – это молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах.

• Физиологические факторы – это возраст, пол, общее количество жира в организме. Например: у пожилых людей и новорожденных объем распределения снижен.

Фазы распределения лекарств в организме:

1. Гемодинамическая – зависит от кровотока. Лекарственные средства поступают в первую очередь, в хорошо перфузируемые органы (сердце, печень, мышцы)

2. Тканевая – зависит от состояния лекарственного средства в плазме крови (связанное или свободное). Кожный покров является наименее проницаемым барьером для средств. Проницаемость неодинакова в различных участках тела и зависит от возраста.

Депонирование: Некоторые препараты могут в больших количествах накапливаться внутри клеток, образуя клеточные депо. Происходит это за счет связывания лекарств с внутриклеточными белками, нуклеопротеидами, фосфолипидами.

Депонируются лекарства за счет обратимых связей, что определяет продолжительность их нахождения в тканевых депо. Однако если образуются стойкие комплексы с белками крови или тканей, то нахождение этих средств в депо удлиняется.

Биотрансформация – это процесс химической модификации лекарств в организме.

Биотрансформация происходит с участием ряда ферментных систем, находящихся в межклеточном пространстве, на клеточных и субклеточных мембранах, внутри органелл клетки.

• Эндобиотики – это аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты, норэпинефрин, аминокислоты, глюкоза, простагландины.

• Ксенобиотики – это природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды.

Типы реакций:

1)Несинтетические (окисление, восстановление, гидролиз)- это специфическая перестройка молекул субстрата с образованием функциональных групп, повышающих гидрофильность образующегося соединения.

а) реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулумагепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;Микросомальные реакции окисления или восстановления лекарств происходят при участии монооксигеназных систем (Р-450 и НАДФ Н).

Дальнейшее окисление лекарств происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

б) реакции, катализируемые ферментами другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции. Немикросомальнаябиотрансформация препаратов происходит также в печени, но может протекать в плазме крови и других тканях (желудке, кишечнике, легких).

Примеры:

• Морфин, атропин (N-дезалкилирование)

• Аминазин (окисление)

• Тиобарбитураты (десульфонирование)

2)Синтетические - В основе конъюгация лекарства с эндогенными субстратами или некоторыми химическими группировками (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы); После завершения реакции молекула лекарства становится более полярной и легче выводится из организма.

Например:

• Парацетомол (конъюгация с глюкуроновой кислотой)

• Никотиновая кислота (метилирование)

• Этакриновая кислота (конъюгация с глутатионом)