66) Острое и хроническое отравления опиоидными анальгетиками.

При длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая)

Опиоидных анальгетики вызывают эйфорию, уст­раняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уве­ренность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привы­кание.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависи­мость, приводит к явлениям лишения (абстиненции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного ис­хода. Снижаются умственная и фи­зическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются ис­худание, жажда, запор. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно сни­жают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные аналь­гетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта.

67) Ненаркотические анальгетики и нпвс: классификация, отличия от

опиоидных анальгетиков.

Неопиоидные препараты с анальгетической активностью не вызывают наркоманию.

1) неопиоидные препараты, кото­рые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ (ненаркотические анальгетики центрального действия) - парацетамол

2) разнообразны­е лекарственные средства, у которых наряду с основным эффектом (психо­тропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность – клофелин, имизин.

Ненаркотические анальгетики центрального действия: механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит сни­жение синтеза простагландинов.

Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом д-я: влияние на сегментарном уровне и проявляется при участии а2-адренорецепторов, угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики – клофелин. Амитриптилин – угнетение нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга.

69) Механизмы и применение обезболивающего и жаропонижающего действия ненаркотических анальгетиков и нпвс. Побочные эффекты.

Парацетамол - активный неопиоидный анальге­тик с характерным болеутоляющим и жаропонижающим эффектом. Ингибирует ЦОГ-3, где и происходит сни­жение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препа­рата противовоспалительного действия. Быстро и полно всасывается из ЖКТ, мах концентрация в крови ч/з 30-60мин, метаболизируется в печени, выделяется почками. Показания: головная боль, артралгии, послеоперационные боли, для снижения температуры при лихорадке. Небольшая терапевтическая широта. При остром отравлении возможны поражения печени и почек т.к накапливается токсичный метаболит – N-ацетил-п-бензохиноним.

Клофелин - влияет на сегментарном уровне и проявляется при участии а2-адренорецепторов, угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угнетает. Применение клофелина лимитируется его седативным и гипотензивным свойствами. Вводят обычно под оболочки спинного мозга.

Амитриптилин и имизин (антидепрессанты) - угнетение нейронального захвата серотонина и норадреналина в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. При хронических болях.

70)

Медленно действующие противоревматоидные средства

(противоревматоидные средства, модифицирующие

заболевание; базисные средства)

Ревматоидный артрит — аутоиммунное заболевание; развивается в течение нескольких лет и приводит к остеоартрозу, при котором поражается не только хрящевая, но и костная ткань суставов. Характерной патогенетической особенностью заболевания является повышение уровней интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а). Интерлейкин-1 стимулирует продукцию коллагеназы, стромелизинов; снижает образование коллагена и синтез протеогликана. Специфическим «маркером» заболевания считают аутоиммунные антитела IgM (ревматоидный фактор).

Глюкокортикоиды и НПВС улучшают состояние больных, но не замедляют развитие ревматоидного артрита. НПВС при систематическом применении даже ускоряют развитие ревматоидного артрита (угнетают продукцию простагландинов Е и 12, которые снижают образование ИЛ-1).

Развитие ревматоидного артрита замедляют препараты золота, D-пеницилламин и в меньшей степени — 4-аминохинолины. Поэтому их называют средствами, модифицирующими заболевание.

Действие указанных средств развивается постепенно — в течение нескольких месяцев.

Эти средства вызывают серьезные побочные эффекты, в связи с чем примерно 1/3 больных преждевременно прекращают лечение. У тех больных, которые проводят полный курс лечения, обычно наступает значительное и длительное улучшение.

Препараты золота. Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно сначала ежедневно, затем каждую неделю, позже каждый месяц. Существенное улучшение наступает через 4—5 мес.

Ауранофин назначают внутрь.

Препараты золота депонируются в синовиальной ткани и захватываются макрофагами. Механизм действия препаратов золота связывают со снижением активности макрофагов (способности пре-зентировать антиген, продукции ИЛ-1, ФНО-а, выделения лизосомальных ферментов и токсичных кислородных радикалов). При применении препаратов золота снижается уровень ревматоидного фактора (IgM).

Побочные эффекты препаратов золота:

• поражения эпителия - язвенный стоматит, трахеит, бронхит, гастрит, колит, вагинит;

• нарушения функции почек (протеинурия);

• гепатотоксическое действие;

• нейропатии;

• энцефалопатия;

• нарушения кроветворения (возможны агранулоцитоз, апластическая анемия).

D-Пеницилламин — диметилцистеин (один из продуктов гидролиза пенициллина). Образует хелатные соединения с Сu, Hg, Pb.

В связи со способностью связывать Си применяется при болезни Вильсона—Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия). Применяется также в качестве антидота при отравлениях соединениями Hg, Pb.

При ревматоидном артрите D-пеницилламин при систематическом назначении внутрь оказывает выраженный терапевтический эффект через 3—4 мес лечения. Механизм действия неясен.

В связи с побочными эффектами D-пеницилламина примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение. D-Пеницилламин вызывает тошноту, язвы рта, алопецию, дерматиты, нарушения функции почек (протеинурия), угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения); возможны пневмонит и фиброз легких.

4-Аминохинолины — хлорохин (хингамин, делагил) и гидрокси-хлорохин (плаквенил) - противомалярийные средства. Хлорохин применяют также при амебиазе.

Помимо противопротозойного действия эти препараты оказывают противовоспалительный эффект (механизм не ясен).

У больных ревматоидным артритом при систематическом приеме внутрь эти препараты начинают оказывать терапевтическое действие примерно через 1 мес.

Хлорохин и гидроксихлорохин по сравнению с препаратами золота и D-пеницилламином менее эффективны, но и менее токсичны. В то же время, при их применении возможны тошнота, головная боль, нарушения зрения (ретинопатия), протеинурия, дерматиты.

При ревматоидном артрите применяют также цитостатик из группы антиметаболитов - метотрексат. Противовоспалительный эффект метотрексата связывают с высвобождением в очаге воспаления аденозина, который уменьшает уровни ИЛ-1 и ФНО-а, снижением продукции коллагеназы, стромелизина и кислородных токсических радикалов. Действие метотрексата развивается через несколько недель после начала лечения.

Противоревматоидными свойствами обладают сульфасалазин, азатиоприн, лефлуномид и антагонисты ФНО-а - инфликси-маб и этанерцепт.

Лефлуномид, ингибируя дигидрооротатдегидрогеназу, нарушает синтез пиримидинов и таким образом снижает пролиферацию ThC D4+ лимфоцитов, активированную при ревматоидном артрите. Препарат назначают внутрь.

Инфликсимаб (ремикейд) - препарат химерных мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к ФНО-а, участвующему в аутоиммунных процессах. Помимо ревматоидного артрита, препарат применяют при системной красной волчанке и болезни Бехтерева; вводят внутривенно.

Этанерцепт — комплексный препарат фрагментов рекомбинантных рецепторов ФНО-а и IgG человека. Блокирует рецепторы ФНО-а и таким образом препятствует действию ФНО-а. Препарат вводят под кожу.

По данным доказательной медицины при ревматоидном артрите:

- несомненно эффективны метотрексат, 4-аминохинолины, сульфасалазин, препараты золота для парентерального введения, глюкокортикоиды при кратковременном применении;

- по-видимому эффективны ауранофин, лефлуномид, антагонисты ФНО-а;

- эффективны, но имеют серьезные недостатки D-пеницилламин, азатиоприн, глюкокортикоиды при длительном применении.