Farmakor_220123_162355

Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.

применяется при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркомах. Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах, эффективен при ряде истинных опухолей.

Циклофосфан

не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. При раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого.

Проспидин,

активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение.

Из этилениминов :

тиофосфамид (тиотэп).

При истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Производное метансульфоновой кислоты миелосан при обострениях хронического миелолейкоза

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Фотемустин (мюстофоран). при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан). Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.

Соединения платины - цисплатин (платинол). Механизм - способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Большая его часть связывается с белками плазмы крови. При злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, при лимфомах. обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и ССС; аллергические реакции.

143) Противоопухолевые средства: антиметаболиты. Классификация, механизм действия, фармакодинамические эффекты, клиническое применение, реестр побочных эффектов, противопоказания.

Антиметаболиты

1.Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат, пеметрексид

2.Антагонисты пурина - меркаптопурин, кладрибин, флударабин

3.Антагонисты пиримидина - фторурацил, фторафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин

Механизм: вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот= отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Механизм противобластомного эффекта метотрексата заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин при острых лейкозах, при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы.

генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (антрациклины)

Ряд а\б обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот.

Дактиномицин. Применяют при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфо гранулематозе. ВВ, в полости тела (при наличии в них экссудата).

А\б группы антрациклинов -Доксурубицин, Эпирубицин - при саркомах мезенхимального происхождения.

доксорубицин (адриамицин) при остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей, при раке молочной

железы и других опухолевых заболеваниях.

Побоч: нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея, поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение.

Блеомицин при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

145) Противоопухолевые средства группы оксазафосфоринов.

Применение в онкологии, гематологии, иммунологии и ревматологии в качестве цитостатических противоопухолевых ииммуносупрессивных химиотерапевтических лекарственных препаратов алкилирующего типа действия.

Примеры

ЦиклофосфамидИфосфамидМафосфамидТрофосфамидПерфосфамидАлдофосфамид

4-ГидроксициклофосфамидГлюфосфамид

Циклофосфами́д — цитостатический противоопухолевый химиотерапевтический лекарственный препарат алкилирующего типа действия, производное бис-β-хлорэтиламина и одновременнопроизводное оксазафосфорина или производное диамидофосфата (так называемый «фосфорамид мустард»). Обладает широким спектром противоопухолевой активности. Обладает также выраженным иммуносупрессивным действием с преимущественным угнетением активности B-, а не T-субпопуляций лимфоцитов, в отличие отметотрексата, меркаптопурина, азатиоприна.

Фарм действие Противоопухолевое действие реализуется непосредственно в клетках злокачественной опухоли, где циклофосфамид биотрансформируется под действием фосфатаз с образованием активного метаболита, обладающего алкилирующим действием.

Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов клетки, что приводит к невозможности её размножения и к апоптозу или гибели клетки.

Показания Химиотерапия опухолей: рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, лимфогранулематоз, лимфомы, лимфосаркома, ретикулосаркома, остеогенная

саркома, множественная миелома,хронический лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль Вильмса, саркома Юинга, семинома яичка, грибовидный микоз

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке; редко — токсический гепатит. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Со стороны дыхательной системы: при длительном применении высоких доз — пневмонит или интерстициальный легочный фиброз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, острый миоперикардит; в отдельных случаях — тяжелая сердечная недостаточность (связанная с геморрагическим миокардитом и некрозом миокарда). Со стороны мочевыделительной системы: асептический геморрагический цистит, нефропатия (связанная с гиперурикемией). Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла, аменорея, азооспермия. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции.

146) Противоопухолевые средства – моноклональные антитела. Противоопухолевые средства растительного происхождения.

Моноклональные антитела (МА)— антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону (из одной плазматической клетки-предшественницы).

Моноклональные антитела могут быть выработаны против почти любого природного антигена (белки и полисахариды). Могут быть далее использованы для обнаружения этого вещества или его очистки.

Лек.ср-ва на основе моноклональных антител: ипилимумаб, использующийся для лечения меланомы, трастузумаб (Герцептин), применяющийся в лечении рака молочной железы; иритуксимаб-при хронич лейкозах

Для МА характерна высокая избирательность действия, способны точечно воздействовать на патологический процесс, но могут и влиять на здоровые кл-ки. МА связываются с внеклеточными структурами и действ-т снаружи клетки

Лекарства производятся на основе компонентов биологического происхождения (вакцины, препараты генной и клеточной терапии)

МЕХАНИЗМ: МА воздей-т на эффекторные клетки и компоненты гуморального иммунитета. Антитела прикрепляются к поверхности раковой клетки. Антитела могут заблокировать действие фактора роста эндотелия сосудов, за счет чего рост новых сосудов в опухоли остановится, и она начнет гибнуть из-за несоответствия потребностей и поступающих питательных веществ.

ингибирование иммунных чекпоинтов. Препараты чекпоинт-ингибиторы. МЕХАНИЗМ: Антитела блокируют факторы, подавляющие иммунитет, что приводит к развитию и усилению собственной иммунной реакции, направленной на опухолевые клетки.

Препараты растительного происхождения

1. Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин 2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид 4. Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан

5. Алкалоиды безвременника великолепного – колхамин

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного.

местно в мазях при раке кожи (без метастазов). зло кл погибают, а норм кл эпителия практически не повреждаются. Во время лечения - раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль). После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность у алкалоидов растения барвинок винбластина, винкристина- оказывают

антимитотическое действие и блокируют митоз в стадии метафазы.

Винбластин (розевин) при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. вв.

Побоч: угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. раздражающим эффектом и мб причиной флебитов.

Другой алкалоид барвинка розового - винкристин - в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, других гемобластозов и истинных опухолей. вв. Побоч: неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражению почек (полиурии, дизурии).

при раке молочной железы и немелкоклеточном раке легких.

Кпрепаратам растительного происхождения = подофиллин. местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. Этопозид при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид - при гемобластозах.

Кпрепаратам растительного происхождения алкалоиды тисового дерева таксаны- Таксол, обладающие антимитотической активностью. при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

147) Противоопухолевые средства – ингибиторы протеинкиназ.

Протеинкиназы регулируют клеточный цикл, рост и дифференцировку клеток, апоптоз. Нарушения работы протеинкиназ приводят к возникновению некоторых видов рака

Протеинкиназа воздействует на клетки, чтобы они синтезировали химические вещества под названием циклины, которые способствуют развитию клеток. Кроме того, они содействуют синтезу белков клетками, провоцирующих развитие новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям.

действ вещ-во-Иматиниб (препарат Албитиниб) ингибитор протеинтирозинкиназы ) — аномального

фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе. Фармакологическое действие - противоопухолевое. Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз - позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе ПОБОЧКА: отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, тромбоцитопения,

анемия, фебрильная нейтропения; возможны панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Афатиниб- селективный ингибитор протеинтирозинкиназы. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого

Бозутиниб- Ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ).

Акситиниб- селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований.

148) Дезинтоксикационные препараты для противоопухолевой терапии (V03AF по АТХклассификации).

V03AF01 Месна

Фармакологическое действие - снижающее цитотоксичность оксазафосфоринов.

Инактивирует в почках и мочевом пузыре некоторые производные оксазафосфоринов (эндоксан, ифосфамид и др.), лишая их алкилирующих свойств. После в/в инъекции быстро окисляется до дисульфида, в почках восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое необратимо связывается с алкилирующими дериватами, образуя нетоксичные стабильные тиоэфиры. Снижает цисто- и уротоксичность алкилирующих средств

ПОБОЧКА: Диспептические явления (тошнота, рвота, диарея), гематурия, аллергические проявления на коже и слизистых оболочках.

V03AF02 Дексразоксан

Средство профилактики кардиотоксичности при химиотерапии опухолей. Фармакологическое действие -

кардиопротективное.

Оказывает антидотное действие, уменьшает побочные эффекты антрациклиновых антибиотиков. Обладает комплексообразующими свойствами, обеспечивает кардиопротекцию на фоне антрациклинов (в т.ч. доксорубицина). Быстро проникает в кардиомиоциты, подвергается интрацеллюлярной

биотрансформации (гидролиз) с образованием хелатного метаболита с открытой кольцевой структурой, связывающего катионы металлов, преимущественно железа (и, возможно, меди). Нарушается формирование комплекса антрациклин-железо и предотвращается появление железосодержащих свободных радикалов, опосредующих кардиотоксический эффект антрациклинов.

V03AF03 Кальция фолинта

Фармакологическое действие - восполняющее дефицит фолиевой кислоты, снижающее токсичность метотрексата, противоанемическое.

Является восстановленной формой фолиевой кислоты. Антидот антагонистов фолиевой кислоты (метотрексат, триметоприм, пириметамин).

Противоопухолевый эффект: восстанавливает дигидрофолат до активной формы – тетрагидрофолата, в результате наруш-тся синтеза нуклеиновых кислот и остановка роста пролиферирующих тканей. + происходит угнетение кроветворения. Кальция фолинат предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга (обеспечивает сохранность гемопоэза) и ЖКТ.

5-Амифостин

Фармакологическое действие - цитопротективное.

Защищает клетки, не вовлеченные в опухолевый рост, от цитотоксического действия ДНК-связывающих противобластомных средств: алкилирующих (в т.ч. цисплатина, циклофосфамида), некоторых синтетических (соединения платины) и антибиотиков (митомицин C). После в/в инфузии быстро дефосфорилируется при участии щелочной фосфатазы до свободного тиола (фармакологически активный метаболит) и затем — до неактивного дисульфидного метаболита.

V03AF06 Натрия фолинат

149) Корректоры после проведения противоопухолевой химиотерапии.

Средства, влияющие на гемопоэз

При лейкопениях, вызванных рентгено- и радиотерапией, химиотерапией злокачественных новообразований, применяют средства для стимуляции лейкопоэза. Используют колониестимулирующие факторы гранулоцитов человека. Например, фармакологический препарат Граноцит является рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Он оказывает стимулирующее действие на клетки костного мозга и вызывает значительное нарастание в периферической крови лейкоцитов, главным образом нейтрофилов. Препарат Лейкомас является рекомбинантным человеческим гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором. Лейкомас обладает поливалентным действием на различные ростки кроветворения: активирует зрелые миелоидные клетки, стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников кроветворной системы, что приводит к образованию гранулоцитов, моноцитов и Т-лимфоцитов.

Пентоксил

Для стимуляции эритропоэза при анемиях применяют рекомбинантный эритропоэтин человека – эпрекс. Он синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи.

По характеру микроорганизмов:

•бактериальные

•вирусные.

Моно- и поливакцины - приготовленные из одного или нескольких возбудителей.

1.Живые вакцины

2.Убитые вакцины

3.Комбинированные вакцины

Для повышения иммуногенности к вакцинам добавляют адъюванты (алюмо-калиевые квасцы, гидроксид или фосфат алюминия, масляную эмульсию), создающие депо антигенов или стимулирующие фагоцитоз и таким образом повышающие чужеродность антигена для реципиента.

Способы приготовления.

Инактивированные (убитые) вакцины – содержат культуры (патогенные вирусы или бактерии) убитые химическим или физическим способом. Содержащие в своём составе проективные антигены (субклеточные, субвирионные вакцины).

для профилактики:

•коклюша, лептоспироза,

•брюшного тифа, паратифа А и В,

•холеры, клещевого энцефалита,

•полиомиелита

Живые вакцины - препараты, действующим началом в которых являются ослабленные тем или иным способом, потерявшие свою вирулентность, но сохранившие специфическую антигенность штаммы патогенных бактерий. Содержат живые аттенуированные штаммы возбудителей. Ослаблен возможно путём воздействия на штамм химических (мутагены) и физических (температура) факторов Так же получают генно-инженерным способом: создают непатогенные для человека рекмбинантных штаммов,

несущих протективные антигены патогенных микробов и способных при введении в орг. человека размножаться и создавать иммунитет.

применяют для профилактики:

•туберкулеза;

•особо опасных инфекций (чумы, сибирской язвы, туляремии, бруцеллеза);

•гриппа, кори, бешенства (антирабическая);

•паротита, оспы, полиомиелита {вакцина Сейбина-Смородинцева-Чумакова);

•желтой лихорадки, коревой краснухи;

Комбинированные- искусственные вакцины. Препараты, состоящие из микробного антигенного компонента (обычно выделенного и очищенного или искусственно синтезированного антигена возбудителя) и синтетических полиионов (полиакриловая кислота и др.) — мощных стимуляторов иммунного ответа.

Пример: Гриппозная полимер-субъединичная («Гриппол»)

Для специфической профилактики инфекционных заболеваний, возбудители которых продуцируют экзотоксин, применяют анатоксины.

Анатоксин — это экзотоксин, лишенный токсических свойств, но сохранивший антигенные свойства. В отличие от вакцин, при использовании которых у человека формируется антимикробный иммунитет, при введении анатоксинов формируется антитоксический иммунитет, так как они индуцируют синтез антитоксических антител — антитоксинов.

•дифтерийный;

•столбнячный;

•ботулинический;

•стафилококковый анатоксины;

•холероген-анатоксин.

Вакцины, содержащие антигены бактерий и анатоксины, называются ассоциированными. Примерами ассоциированных вакцин являются:

- вакцина АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столб-нячная вакцина), в которой коклюшный

компонент представлен убитой коклюшной вакциной, а дифтерийный и столбнячный — соответствующими анатоксинами;

Серотерапия — Иммунные сыворотки подразделяют на антитоксические и антимикробные. Получают их на биофабриках путем гипериммунизации животных-доноров соответствующими препаратами. Неочищенные сыворотки доноров содержат ряд балластных белков, обладающих некоторым токсическим и аллергическим действиями. При очистке сывороток методами осаждения, фракционирования, электрофореза, ферментативного гидролиза и центрифугирования удаляют до 80% балластных веществ. Разработаны методы, которые позволяют получать стабильные, электрофоретически чистые препараты иммуноглобулинов. Антитоксические сыворотки используют также для диагностики заболеваний, вызванных экзотоксинами бактерий (Cl. perfringens, Cl. botulinum) путем постановки реакции нейтрализации с последующей биопробой на мышах.

152) Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза.

РС-хронич прогрессирующее нейродегенеративное заболевание На данный момент медицинской науке известны приемы замедления развития рассеянного склероза,

а также снижения количества приступов. Все они основаны на применении иммуномодуляторов, способных в том числе снизить активность антител. К ним относятся интерфероны-бета (интерферон бета 1б, интерферон бета 1а и глатирамера ацетат, которые вводятся подкожно. Первые замедляют рост числа клеток иммунной системы, ускоряют их естественный распад и препятствуют миграции к мозгу. Вторые представляют собой вариацию белка миелина, которая, попадая в организм больного, служит «мишенью» для иммунной системы, принимая удар на себя.

167) Препараты для лечения спинальной мышечной атрофии.

Спинраза Клинико-фармакологическая группа: Миорелаксант центрального действия Активное вещество: нусинерсен

Механизм действия- Препарат представляет собой олигонуклеотид, структура которого специально разработана для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА),

представляющей собой прогрессирующее нервно-мышечное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Эти мутации приводят к утрате функции гена SMN1 (отвечающего за выживание двигательных нейронов, следствием чего является дефицит белка SMN. За выработку белка SMN также отвечает ген SMN2, однако количество функционального белка, образуемого при участии SMN2, низкое. Спинальная мышечная атрофия представляет собой спектр различных клинических состояний, при этом тяжесть заболевания зависит от возраста дебюта и количества копий гена SMN2.

Интратекальные инъекции нусинерсена в спинномозговую жидкость обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей спинномозговой жидкости в ткани ЦНС, являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние минимальные остаточные концентрации нусинерсена в спинномозговой жидкости увеличивались примерно в 1.4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 мес.

Побочное действие Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Также есть сейчас более эффективный препарат Золгенсмапрепарат генной терапии. Инъекция этого препарата полностью устраняет причину , заменяя сломанный ген SMN1 на функционально полноценную копию.

168) Биомедицинские клеточные продукты.