92. Стратегия контроля антимикробной терапии при оказании стационарной медицинской помощи (Российские клинические рекомендации).

93) Бета- лактамные антибиотики (пенициллины): химическое строение, связь «химическая структура-фармакологическая активность» механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

Бета-лактамные антибиотики - это лекарственные средства, имеющие в составе молекулы Бета -лактамный цикл. Он необходим для проявления противомикробной активности этих соединений.

Пенициллины - нарушают синтез клеточной стенки бактерий

а) биосинтетические пенициллины (непродолжительного д-я – бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль, продолжительного д-я – бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин-1, бициллин-5) еще входит Феноксиметилпенициллин

б) полусинтетические пенициллины (кислотоустойчивые – оксациллина натриевая соль, широкого спектра д-я – ампициллин, амоксициллин).

Широкого спектра, включая синегнойную палочку (карбенициллин, азлоциллин).

Бензилпенициллины

нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий. В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.

Действуют в основном на грамположительные микроорганизмы.

Высокоэффективны в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномицетов.

Показан: при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии, ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене

Феноксиметилпенициллин

По спектру противомикробного действия сходен с предыдущим, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию солян кис-ты желудочного сока.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе

(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

В отличии от бензилпенициллинов- эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Показан: инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин вводят парентерально.

Пенициллины широкого спектра действия

Аминопенициллины— амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.

Амоксиклав эффективен в отношении кокков, гемофильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей + Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.

Карбоксипенициллины— карбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.

Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Побочны эффекты пенициллинов

Пенициллины малотоксичны, но вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ангионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.

падение АД, бронхоспазм, отек мозга (лечение: введение глюкокортикоидов, противогистаминных, адреномиметики).

94) Бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины): химическое строение, связь «химическая структура-фармакологическая активность» механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты.

МЕХАНИЗМ: угнетают синтез клеточной стенки. А именно угнетают акт-ть фермента траспептидазы, участв-й в биосинтезе клет.стенки бактерий.(нарушение образов-я пептидогликана)

СПЕКТОР ДЕЙ-Я: широкий, высокая бактерицидность(устойчивы к стафилококков пенициллиназе). Вызывают лизис клеток.

Цефалоспорины

1-го поколения – Цефазолин, Цефалексин, Цефалотин - Грамм положительные кокки, Грамм отрицательные палочки - кишечная, гемофильная палочка.

2-го поколения – Цефуроксим, Цефаклор, Цефомандол - Грамм отрицательные (энтеробактер), менее активны к Грамм положительным, чем препараты 1-го поколения.

3-го поколения – Цефотаксим, Цефтриаксон, Цефоперазон, Цефиксим - спектр действия шире, бактероиды.

4-го поколения – Цефепим, Цефпиром - спектр действия шире, синегнойная палочка, анаэробы.

КЛАССИФИК:

I поколения– эффективны в отношении Гр+ кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки), клебсиеллы, кишечную палочку. (цефазолин, цефалексин)

Показания: периоперационная профилактика в хирургии. Он используется также для лечения инфекций кожи и мягких тканей.

II поколения – все I поколения + менингококков, гонококков, гемофильной палочки. энтеробактерии, ниссерию, энтеробактер, индолположит протеи. Некоторые препараты (например, цефокситин) действуют на бактероиды (цефокситин, цефуроксим, цефаклор)

Показания:внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции МВП (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии.

III поколения – в меньшей степени действуют на грамположительную флору и в большей степени — на грамотрицательные бактерии. Высокоэффективны в отношении гонококков, менингококков, гемофильной палочки, протея, а некоторые препараты (например, цефтазидим) - в отношении синегнойной палочки. Проникают ч/з ГЭБ. (цефоперазон, цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон)

• Цефтазидим Препарат вводят внутримышечно 2—3 раза в день при септицемии, менингите, перитоните, инфекциях ЛОР-органов, дыхательных, мо-чевыводящих, желчевыводящих путей, органов малого таза, костей и суставов.

• Цефтриаксон отличается длительностью действия — 24 ч. Вводят внутримышечно 1 раз в сутки или внутривенно капельно при тяжелых инфекциях (септицемия, пневмонии, менингит, острый пиелонефрит, инфекции тазовых органов, остеомиелит, артрит). Неосложненная гонорея излечивается одной внутримышечной инъекцией цефтриаксона.

IV поколения – Гр-, Гр+, синегнойная палочка (цефепим, цефпиром)

Показания: инфекции дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);осложненные инфекции МВП;инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;интраабдоминальные инфекции;сепсис.

ПОБОЧНЫЕ: аллергические р-ии, поражения почек, небольшая лейкопения, флебиты, диарея, тромбоцитопении

95) Бета-лактамные антибиотики (карбапенемы и монобактамы): химическое строение, связь «химическая структура-фармакологическая активность» механизм действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам.

По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, и обладают более широким спектром активности.

ПРИМЕНЯЮТ при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Карбапенемы- угнетают синтез клеточной стенки. К карбапенемам чувствительны стафилококки, стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Имипенем действует на Eнтерококк faecalis.

+ высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла)

Показания: инфекции нижн дых путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; сепсис; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов (только имипенем); эндокардит (только имипенем). Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией. Менингит (только меропенем).

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Имипенем

эффективен в отношении аэробных и анаэробных бактерий. Разрушается дегидропептидазой-1 почечных канальцев, синтезирован ингибитор дегидропетидазы-1 – циластатин. В ЖКТ не всасывается, побочные: тошнота, рвота, судороги, аллергические р-ии.

Меропенем

устойчив к дегидропептидазе-1, по хар-ру д-я аналогичен имипенему. Метаболизируется в печени, выводится почками. Применяют при пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Вводят в/м, в/в ч/з 8-12ч.

Монобактамы- угнетают синтез клеточной стенки.

ПО ПРЕПАРАТАМ:

Азтреонам

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов

Клиническое значение: активность в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла)Вводят парентерально, выводится почками. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дых путей, кожи.

Побочки:ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.Печень: желтуха, гепатит.ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.Аллергическиереакции (сыпь, крапивница, анафилактический шок)Местныереакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Несмотря на существование различных механизмов формирования приобретённой устойчивости к карбапенемным антибиотикам, наибольшей угрозой во всём мире признано распространение резистентности за счёт инактивации молекулы антибиотика под действием ферментов группы карбапенемаз, т.е. ферментов, расщепляющих молекулы карбапенемного антибиотика.

96) Бета-лактамазы их ингибиторы, химическое строение, представители антибиотиков с ингибиторами бета-лактамаз. Механизмы резистентности к бета-лактамным антибиотикам (Метициллинрезистентный золотистый стафилококк, MRSA).

Бета-лактамазы— это группа бактериальных ферментов, которые способны разрывать бета-лактамное кольцо некоторых антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемов и монобактамами), относящихся к классу бета-лактамов.

Структура и свойства бета-лактамаз: синтезируются в основном грамположительными бактериями (Bacillus, клостридии, стафилококки и другие)и грам-отрицательными (Proteus, Citrobacter).

Классификация

5 типов в зависимости от их воздействия на различные типы антибиотиков.

• К I типа относятся ферменты, которые расщепляют цефалоспорины,

• к II типа — пенициллины,

• в III и IV типов — бета-лактамы широкого спектра действия,

• к V типа — ферменты, которые расщепляют изоксазолилпеницилины.

Ингибиторы бета-лактамаз — это химические соединения, которые необратимо связываются с бета-лактамаз бактерий и инактивируют их, сохраняя от разрушения бета-лактамне кольцо антибиотиков.

Классификация

по химической структуре:

- производные бета-лактамных антибиотиков: производные пенициллановой кислоты (сульбактам и тазобактам; клавулановая кислота)

- препараты с отличной от бета-лактамов структуре молекулы: авибактам и релебактам.

Применение Ингибиторы бета-лактамаз применяются в различных комбинациях с бета-лактамными антибиотиками как перорально, так и парентерально.

аугментин (амоксициллин + клавулановая кислота).

Амоксициллин - это бактерицидный β-лактамный антибиотик широкого спектра действия.

Клавулановая кислота (продуцируемая Streptomyces clavuligerus) относится к β-лактамным производным. антибактериальное действие выражено в очень небольшой степени.

Применяется при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, при бактериальном поражении кожи и мягких тканей.

уназин (ампициллин + сульбактам), амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тазоцин (пиперациллин + тазобактам)

Синтезирован «атипичный» препарат пенициллина певмециллинам, действующий преимущественно на грамотрицательные бактерии.

Механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

1) модификация мишени, на которую действует лекарственное средство; 2) ферментативная инактивация антибиотика; 3) активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс); 4) предотвращение проникновения лекарства к мишени (защита мишени); 5) нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки. 

Метициллин-резистентный стафилококк — любой штамм бактерии золотистого стафилококка, который устойчив к большой группе антибиотиков —бета-лактамов. Он адаптировался к выживанию в присутствии метициллина, диклоксациллина и оксациллина.