106. Синтетические антибактериальные средства: классы, противомикробный спектр, механизмы действия, принципы назначения, классификация, побочные эффекты.

Сульфаниламидные препараты действуют бактериостатически, то есть останавливают рост и развитие болезнетворных бактерий. В чем же заключается механизм их действия? Для роста клеток, в том числе бактериальных, необходима фолиевая кислота, которая участвует в образовании нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Многие бактерии синтезируют собственную фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты (ПАБК). Сульфаниламиды по своей структуре настолько сходны с ПАБК, что поглощаются бактериями. В то же время настолько отличаются от нее, что не дают возможности произвести синтез фолиевой кислоты. В результате такого "обмана" бактерии остаются без фолиевой кислоты и перестают размножаться. Человек, в отличие от бактерий, не синтезирует фолиевую кислоту, а использует готовую, поступающую с пищей. Поэтому его клетки сульфаниламидами не повреждаются.

У сульфаниламидов есть два существенных недостатка. Во-первых, ограниченный спектр действия, который к тому же постоянно сужается из-за развития устойчивых форм микроорганизмов. Повальное увлечение сульфаниламидами привело к тому, что даже среди поначалу чувствительных к ним бактерий появляются устойчивые особи, последующие поколения которых не поддаются лечению этими лекарствами. Вторая причина - побочные действия, число которых увеличивалось по мере расширения применения сульфаниламидов. Наиболее серьезными побочными реакциями являются аллергические, которые проявляются сыпью, лихорадочным состоянием и рядом других осложнений. Кроме того, применение сульфаниламидов может привести к изменению качества и количества мочи. Возможны также нарушения клеточного состава крови, кроветворения, угнетение функции центральной нервной системы, тошнота, рвота, диарея.

Вместе с тем, сульфаниламидные препараты до сих пор находят применение при инфекциях дыхательных путей, инфекциях желудочно-кишечного и мочеполового тракта, при раневых инфекциях и других заболеваниях. Препараты на основе серебряных солей сульфаниламидов хорошо помогают при пролежнях, ожогах, глубоких ранах и трофических язвах.

Сульфален. Фармакологическое действие - антибактериальное, бактериостатическое, противомикробное. Блокирует утилизацию микроорганизмами парааминобензойной кислоты и останавливает синтез фолата. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydophila (Chlamydia) trachomatis, Plasmodium spp. Вводят внутрь, внутримышечно, внутривенно. Мало метаболизируется, выводится почками.

Показания. Инфекции (вызванные чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами) органов дыхания — в том числе бронхит, пневмония, желчевыводящих путей — холецистит, мочевыводящих путей — пиелит, цистит, уретрит, гнойные инфекции различной локализации — раневая инфекция, абсцессы, мастит, остеомиелит; отит, синусит; малярия (в комбинации с противомалярийными препаратами, особенно при формах, устойчивых к монотерапии), токсоплазмоз.

Противопоказания. Гиперчувствительность, угнетение костномозгового кроветворения, почечная недостаточность, азотемия, порфирия, беременность.

Побочные эффекты. Тошнота, рвота, аллергические реакции, головная боль, лейкопения, агранулоцитоз, кристаллурия.

Сульфадиметоксин. Действие и механизм тот же что и у сульфалена. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Shigella spp., Chlamydophila (Chlamydia) trachomatis. Применяют внутрь. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Показания. Тонзиллит, гайморит, отит, воспалительные заболевания желче- и мочевыводящих путей (неосложненные), раневая инфекция, трахома, рожа, дизентерия.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Ограничения к применению. Заболевания кроветворной системы, нарушения функции почек и печени, хроническая сердечная недостаточность.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсия, лихорадка, лейкопения, агранулоцитоз, тошнота, рвота, аллергические реакции, холестатический гепатит.

Сравнительно новой группой синтетических противомикробных средств являются фторхинолоны. Они обладают бактерицидной активностью в отношении большого количества грамположительных и грамотрицательных бактерий, механизм которой заключается в блокировании синтеза бактериальной ДНК, необходимой для размножения бактерий. Эти средства применяют при инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях костей, суставов и мягких тканей, инфекциях дыхательных путей, при поносе инфекционной природы, а также при болезнях, передающихся половым путем (гонорея, хламидиоз и другие). Фторхинолоны имеют низкую токсичность, но могут вызывать тошноту, рвоту, понос, головную боль, бессонницу, повышать чувствительность к ультрафиолетовым лучам, нарушать образование и функционирование хрящевой ткани.

Моксифлоксацин. Антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения. Фармакологическое действие - бактерицидное, антибактериальное широкого спектра. Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.

Применяют внутрь, внутривенно, местно. Метаболизируется в печени, выводится кишечником и почками.

Показания. Моксифлоксацин в форме глазных капель показан для лечения бактериального конъюнктивита, вызванного чувствительными штаммами следующих микроорганизмов: Corynebacterium species, Micrococcus luteus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans group, Acinetobacter lwoffii, Haemophilus influenza, Haemophilus parainfluenzae, Chlamydia trachomatis.

Противопоказания. Для системного применения: гиперчувствительность (в т.ч. к другим хинолонам), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены; следует иметь в виду, что моксифлоксацин вызывает артропатию у молодых растущих животных).

Глазные капли: гиперчувствительность (в том числе к другим хинолонам).

Побочные эффекты. Тендинит и разрыв сухожилия; периферическая нейропатия; влияние на ЦНС; обострение миастении gravis; удлинение интервала QT; реакции гиперчувствительности; диарея, связанная с Clostridium difficile; изменения уровня глюкозы в крови; фоточувствительность/фототоксичность; развитие бактерий, резистентных к лекарствам.

Левофлоксацин. Респираторный фторхинолон 3 поколения. Механизм действия тот же, что и у моксифлоксацина.

Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных бактерий — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (в том числе мультирезистентные штаммы — MDRSP), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных бактерий — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Вводят внутривенно, внутрь, конъюнктивально. Практически не метаболизируется, выводится почками.

Показания. Внебольничная пневмония; неосложненные инфекции мочевыводящих путей; осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит); хронический бактериальный простатит; инфекции кожных покровов и мягких тканей; в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза; профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном заражении; острый синусит (таблетки); обострение хронического бронхита (таблетки); госпитальная пневмония (для дозировки таблеток 750 мг).

Противопоказания. Для системного применения: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам; эпилепсия; псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis); поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста); беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста у плода); период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых точек роста костей у ребенка).

Глазные капли: гиперчувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам.

Побочные эффекты. Влияние на сухожилия; обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis); реакции гиперчувствительности; гепатотоксичность; действие на ЦНС; Clostridium difficile-ассоциированная диарея; периферическую нейропатию, которая может быть необратимой; удлинение интервала QT; колебания уровня глюкозы в крови; фоточувствительность/фототоксичность; развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Спарфлоксацин. Респираторный фторхинолон 3 поколения. Фармакологическое действие - антибактериальное, бактерицидное. Ингибирует ДНК-гиразу, препятствует репликации бактериальной ДНК.

Проявляет активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также некоторых других микроорганизмов, в т.ч. Staphyloccus aureus, Streptoccus pneumoniae, Salmonella spp., Schigella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis (включая множественнорезистентные штаммы), Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis.

Применяют внутрь. Метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой.

Показания. Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительной микрофлорой: инфекции дыхательных путей (пневмония, ХОБЛ в стадии обострения, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae); инфекции среднего уха, придаточных пазух носа, особенно если они вызваны грамотрицательными возбудителями, включая Pseudomonas sрр. или Staphylococcus spp.; инфекции глаз; инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, негонококковый уретрит, пиелит); инфекции половых органов (в том числе аднексит, простатит); инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, также вызванные шигеллами и сальмонеллами, желчных путей); инфекции кожи и мягких тканей (абсцесс, пиодермия, фурункулез, инфекционный дерматит); инфекции костей и суставов (остеомиелит); инфекции на фоне иммунодефицита, в том числе на фоне лечения иммунодепрессивными средствами или у больных с нейтропенией; заболевания, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз); туберкулез легких (для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза или при непереносимости терапии 1-й линии); лепра.

Противопоказания. Гиперчувствительность; эпилепсия; возраст до 18 лет (незавершенный процесс формирования скелета); реакции фоточувствительности в анамнезе; удлиненный интервал QT или другие факторы, способствующие развитию аритмий (гипокалиемия, выраженная брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий); дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период лактации.

Побочные эффекты. Удлинение интервала QТ, тахикардия, тромбоз церебральных артерий, астения, сонливость, тревожность, головные боли, одышка, диспепсия, гематурия, артралгия, реакции фоточувствительности, фотосенсибилизация, зуд, петехии.

Имидазолы. Метронидазол, тинидазол, клотримазол, орнидазол, секнидазол. Характерной особенностью этих соединений является сочетание антибактериального и противогрибкового действия с активностью в отношении простейших. Поэтому по преобладанию какого-либо действия некоторые лекарства этой группы можно отнести к антибактериальным, другие - к противогрибковым, а третьи - к противопротозойным.

Метронидазол. Фармакологическое действие - антибактериальное, противоязвенное, антиалкогольное, противопротозойное, трихомонацидное, противомикробное. Нитрогруппа молекулы, являющаяся акцептором электронов, встраивается в дыхательную цепь простейших и анаэробов (конкурирует с электронтранспортирующими белками — флавопротеинами и др.), что нарушает дыхательные процессы и вызывает гибель клеток. Кроме того, у некоторых видов анаэробов обладает способностью подавлять синтез ДНК и вызывать ее деградацию.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Lamblia spp.; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов: Bacteroides spp. (в т.ч. B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella sрр., Prevotella (P. bivia, P. buccae, P. disiens); анаэробных грамположительных палочек: Clostridium spp., Eubacterium spp.; анаэробных грамположительных кокков: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Трихомонацидное действие (гибель 99% приведенных выше простейших) наблюдается при концентрации препарата 2,5 мкг/мл в течение 24 ч. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

Вводят внутрь, интравагинально, внутривенно, наружно. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Показания. Для системного применения. Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз (включая амебный абсцесс печени), кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, балантидиаз, лямблиоз (гиардиоз), кожный лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит. Инфекции костей и суставов, ЦНС (менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, вызываемые Bacteroides spp. (B. fragilis, B. distasonis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, B. vulgatus). Инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и мягких тканей, вызываемые Bacteroides spp. (B. fragilis), видами Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Сепсис, вызываемый Bacteroides spp. (в т.ч. B. fragilis), видами Clostridium. Псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков. Гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori. Профилактика послеоперационных осложнений (особенно при вмешательствах на ободочной кишке, околоректальной области, апендэктомии, гинекологических операциях). Алкоголизм. Лучевая терапия больных с опухолями — в качестве радиосенсибилизирующего средства, в случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в опухолевых клетках.

Для интравагинального применения: урогенитальный трихомониаз (в том числе уретрит, вагинит), неспецифический вагинит различной этиологии, подтвержденный клиническими и микробиологическими данными.

Для наружного применения: розовые угри (в том числе постстероидные), вульгарные угри, инфекционные заболевания кожи, жирная себорея, себорейный дерматит, трофические язвы нижних конечностей (на фоне варикозного расширения вен, сахарного диабета), ожог, длительно незаживающие раны, пролежни, геморрой, трещины заднего прохода.

В стоматологии: смешанные (аэробные и анаэробные) инфекции различной локализации, заболевания пародонта, гнойно-воспалительные процессы челюстно-лицевой области.

Противопоказания. Гиперчувствительность (также и к другим производным нитроимидазола), лейкопения (в том числе в анамнезе), органические поражения ЦНС (эпилепсия), печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз), беременность (I триместр), кормление грудью.

Побочные эффекты. Диспепсия, головные боли, атаксия, спутанность сознания, дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, крапивница, кожная сыпь, артралгия, уплощение зубца Т на ЭКГ, лихорадка, заложенность носа.

Тинидазол. Являясь высоколипофильным препаратом, проникает внутрь клеток возбудителей, где восстанавливается нитроредуктазой, угнетает синтез и повреждает структуру ДНК.

Тинидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp; возбудителей анаэробных инфекций (Bacteroides spp., в том числе B.fragilis, B.melaninogenicus, Clostridium spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.).

Применяют внутрь. Метаболизируется печенью, выводится с желчью и мочой.

Показания.  Трихомониаз, лямблиоз, амебиаз (в том числе печеночная форма и амебная дизентерия); острый язвенный гингивит, неспецифический вагинит, кожный лейшманиоз;

      Инфекции различной локализации, вызванные анаэробными бактериями: перитонит, абсцесс, эндометрит, пиосальпинкс; сепсис, раневые инфекции (в том числе профилактика послеоперационных анаэробных инфекций), инфекции кожи и мягких тканей, пневмония, эмпиема, абсцесс легких;

      Смешанные аэробно-анаэробные инфекции (в комбинации с антибиотиками);

      Эрадикация Helicobacter pylori (в комбинации с препаратами висмута и антибиотиками).

Противопоказания. Гиперчувствительность к компонентам препарата, органические заболевания центральной нервной системы (ЦНС), угнетение костномозгового кроветворения, беременность (I триместр), период лактации (грудное вскармливание), детский возраст (до 12 лет).

Побочные эффекты. Снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, "металлический" привкус во рту, тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, нарушения координации движений (в том числе локомоторная атаксия), дизартрия, периферическая невропатия, редко – судороги, слабость, крапивница, кожный зуд, кожная сыпь, ангионевротический отек, транзиторная лейкопения.

Клоритромазол. Фармакологическое действие - антибактериальное, противопротозойное, трихомонацидное, противогрибковое широкого спектра.

Нарушает синтез эргостерола (основной структурный компонент клеточной мембраны грибов), изменяет проницаемость мембраны гриба, способствует выходу из клетки калия, внутриклеточных соединений фосфора и распаду клеточных нуклеиновых кислот. Ингибирует синтез триглицеридов и фосфолипидов. Снижает активность окислительных и пероксидазных ферментов, в результате чего внутриклеточная концентрация перекиси водорода повышается до токсического уровня, что способствует разрушению клеточных органелл и приводит к некрозу клетки. В зависимости от концентрации проявляет фунгицидный или фунгистатический эффект. Ингибирует трансформацию бластоспор Candida albicans в инвазивную мицелиальную форму.

Клотримазол действует, главным образом, на растущие и делящиеся микроорганизмы. In vitro проявляет фунгицидную и фунгистатическую активность в отношении дерматомицетов (Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis), дрожжеподобных грибов Candida spp. (включая Candida albicans). Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая — Pityrosporum orbiculare (Malassezia furfur). Эффективен в отношении грамположительных бактерий — возбудителя эритразмы Corynebacterium minutissimum, а также Staphylococcus spp., Streptococcus spp., грамотрицательных бактерий — Bacteroides, Gardnerella vaginalis. В высоких концентрациях активен в отношении Trichomonas vaginalis.

Вводят местно. Метаболизируется в печени.

Показания. Грибковые поражения кожи и слизистых оболочек: дерматомикоз, дерматофития, трихофития, эпидермофития, микроспория, кандидамикоз, межпальцевая грибковая эрозия, грибковая паронихия; микозы, осложненные вторичной пиодермией; разноцветный лишай, эритразма; кандидозный стоматит; кандидозный вульвит, вульвовагинит, баланит, трихомониаз; для санации родовых путей перед родами.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Побочные эффекты. Аллергические реакции (зуд, крапивница).

При местном применении на кожу: эритема, появление волдырей, отек, жжение и покалывание, раздражение и шелушение кожи.

При местном применении для лечения урогенитальных инфекций: зуд, жжение, гиперемия и отек слизистой оболочки, выделения из влагалища, учащенное мочеиспускание, интеркуррентный цистит, ощущение жжения в половом члене у партнера, боль во время полового акта.

При местном применении в полости рта: покраснение слизистой оболочки полости рта, ощущение жжения и покалывания в месте нанесения, раздражение.

Источники: https://www.rlsnet.ru/library/books/rls-pacient-2001/chast-2.-mir-lekarstv/glava-2.12.-protivomikrobnye-i-protivoparazitarnye-sredstva/2.12.3.-sinteticheskie-antibakterialnye-sredstva

https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_725.htm

107. Сульфаниламидные средства: химическое строение, связь «химическое строенин – фармакологическая активность», противомикробный спектр, механизмы действия, принципы назначения, классификация, побочные эффекты.

С ульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими антибактериальными средствами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине.

Химически они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Создание наиболее эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных сульфаниламидов основано на замещении атома водорода в амидной группе (у N1)- Наличие свободной аминогруппы (—N4H2) в пара-положении обязательно для противомикробного действия. В связи с этим к замещению атомов водорода у N4 прибегают крайне редко; это допускается только в том случае, если в организме радикал отщепляется и аминогруппа высвобождается (например, у фталазола). Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл снижает активность соединений.