85) Базисные противовоспалительные препараты: классификация, фармакодинамика, показания, побочные эффекты, противопоказания.

Все препараты, которые могут не только снять воспаление, но и препятствуют разрушению сустава в будущем, носят название «базисные», т. е. главные или основные.

НПВП и преднизолон не являются основными лекарствами для большинства болезней суставов (за исключением НПВП при болезни Бехтерева и гормонов для ревматической полимиалгии). Их нельзя использовать для постоянного и непрерывного лечения этих болезней.

Все базисные противовоспалительные препараты (БПВП) делятся на синтетические, которые синтезируются в химических лабораториях, и генно-инженерные биологические препараты (они же просто биологические), которые создаются при помощи современных клеточных технологий.

Классификация бпвп

1. Иммунодепресанты

1 Метотрексат

2 Лефлуномид (Арава)

3 Азатиоприн

4 Циклофосфамид (циклофосфан)

5 Циклоспорин (сандиммун, сандиммун – неорал)

6 Микофенолата мофетил (Селлсепт)

II. «Малые» иммунодепрессанты

1 Сульфасалазин

2 Гидрохлорохин (плаквенил)

3 Пеницилламин (купренил)

4 Препараты золота (в РФ не зарегистрированы)

III. Генно-инженерные биологические препараты

1 Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-àльфа)

1.1 Инфликсимаб (ремикейд)

1.2 Адалимумаб (хумира)

1.3 Этанерцепт (энбрел)

1.4 Цертолизумаб пэгол (симзия)

1.5 Голимумаб (симпони)

2 Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкинов

2.1 К интерлейкину-6 (ИЛ-6) –тоцилизумаб (актемра)

2.2 К интерлейкинам-12/23 – устекинумаб (стелара)

2.3 К интерлейкину-1 (ИЛ-1) – анакинра (кинерет)

3 Анти В-клеточное моноклональное антитело

3.1 Химерное – Ритуксимаб (мабтера)

3.2 Человеческое – Белимумаб (бенлиста)

4 Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов

4.1 Абатацепт (оренсия)

IV. Ингибиторы протеинкиназ

1 Тофацитиниб (яквинус)

Общие противопоказания к бпвп

• Острые тяжѐлые бактериальные инфекции;

• Острые вирусные инфекции (чаще дыхательных путей), герпес;

• Активная грибковая инфекция;

• Латентный туберкулѐз;

• Кожные язвы:

• Интерстициальный пневмонит;

• Количество лейкоцитов меньше 3х10 /л

• Сердечная недостаточность со сниженной функцией выброса левого желудочка (меньше 50 % или III и IV класса по NYHA);

• Активность печѐночных ферментов 2 раза выше нормы;

• Остаточный вирусный гепатит В и С;

• Клиренс Креатинина меньше 30 мл/мин;

• Демиелинизирующие заболеваний ЦНС.

К группе базисных или «модифицирующих» болезнь относят гетерогенные по химической структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяемые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспалительных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани.

Механизмы действия. Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов, нарушают захват ими антигена и высвобождение из них ИЛ-1, что приводит к угнетению пролифирации Т-лимфоцитов, снижению активности Т-хелперов, подавлению продукции В-лимфоцитами иммуноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образованию иммунных комплексов.

D-пеницилламин, образуя комплексное соединение с ионами меди, способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами, включая ревматоидный фактор, и уменьшать образование иммунных комплексов. Препарат влияет на синтез и состав коллагена, увеличивая содержание в нём альдегидных групп, связывающих С₁-компонент комплемента, предотвращает вовлечение всей системы комплемента в патологический процесс; увеличивает содержание водорастворимой фракции и тормозит синтез фибриллярного коллагена, богатого гидроксипролином и дисульфидными связями.

Основной механизм лечебного действия производных хинолина - иммунодепрессивный эффект, связанный с нарушением нуклеинового обмена. Это приводит к гибели клетки. Предполагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщепления и презентации CD+ Т-лимфоцитами аутоантигенов.

Тормозя высвобождение ИЛ-1 из моноцитов, они ограничивают освобождение простагландинов E₂ и коллагеназы из синовиальных клеток. Снижение высвобождения лимфокинов препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и субклеточные мембраны, снижают высвобождение лизосомальных ферментов, вследствие чего ограничивают очаг повреждения ткани. В терапевтических дозах они обладают клинически значимым противовоспалительным, иммуномодулирующим, а также антимикробным, гиполипидемическим и гипогликемическим действием.

Циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат нарушают во всех тканях синтез нуклеиновых кислот и белка, их действие отмечают в тканях с быстроделящимися клетками (в иммунной системе, злокачественных опухолях, кроветворной ткани, слизистой оболочке ЖКТ, половых железах). Они угнетают деление Т-лимфоцитов, их превращение в хелперы, супрессоры и цитостатические клетки. Это приводит к снижению кооперации Т- и В-лимфоцитов, торможению образования иммуноглобулинов, ревматоидного фактора, цитотоксинов и иммунных комплексов. Циклофосфамид и азатиоприн более выраженно, чем метотрексат, подавляют бласттрансформацию лимфоцитов, синтез антител, торможение кожной замедленной гиперчувствительности, снижение уровня гамма- и иммуноглобулинов. Метотрексат в малых дозах активно влияет на показатели гуморального иммунитета, на ряд ферментов, играющих роль в развитии воспаления, подавляя освобождение ИЛ-1 мононуклеарами. Необходимо отметить, что лечебный эффект иммунодепрессантов в применяемых дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных заболеваниях не соответствует степени иммунодепрессии. Вероятно, это зависит от тормозящего их влияния на клеточную фазу местного воспалительного процесса, а циклофосфану приписывают и собственно противовоспалительный эффект.

В отличие от цитостатиков иммунодепрессивный эффект циклоспорина связан с избирательным и обратимым подавлением продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток. Препарат тормозит пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Основные клетки-мишени для циклоспорина - CD4+ T (лимфоциты-хелперы).

Побочные эффекты и осложнения при назначении препаратов золота отмечают у 11-50% больных. Наиболее частые - кожный зуд, дерматит, крапивница (иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом требуют отмены в сочетании с назначением антигистаминных препаратов).

Побочные эффекты при применении D-пеницилламина отмечают в 20-25% случаев. Чаще всего это нарушения кроветворения, наиболее тяжёлые из них - лейкопения (<3000/мм²), тромбоцитопения (<100 000/мм²), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

При назначении хинолиновых препаратов побочные эффекты развиваются редко и практически не требуют отмены последних. Наиболее частые побочные эффекты связаны со снижением желудочной секреции (тошнота, потеря аппетита, диарея, метеоризм), с развитием головокружения, бессонницы, головных болей, вестибулопатии, тугоухости.

Частота побочных эффектов циклофосфана зависит от длительности применения и индивидуальных особенностей организма. Наиболее опасным осложнением считают геморрагический цистит с исходом в фиброз, а иногда - в рак мочевого пузыря. Это осложнение наблюдают в 10% случаев. Оно требует отмены препарата даже при явлениях диареи. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей (обратимого характера) отмечают в основном при применении циклофосфана.

Для всех препаратов возможно развитие тромбоцитопении, лейкопении, панцитопении, которые, за исключением азатиоприна, развиваются медленно и регрессируют после отмены. Возможны токсические осложнения в виде интерстициального лёгочного фиброза на приём циклофосфана и метотрексата. Последний даёт такое редкое осложнение, как цирроз печени. Самые частые осложнения для этой группы - нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе.

Метотрексат. Метотрексат является одним из главных классических базисных противовоспалительных средств.

По механизму действия относится к антиметаболитам фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК.

Препарат отличается от фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в – положении 4-аминобензойной кислоты.

Фармакодинамика. Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы. Конечный T_1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью.

Показания. Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Сульфасалазин. В соединительной ткани стенки кишки диссоциирует на 5-аминосалициловую кислоту, обусловливающую противовоспалительные свойства сульфасалазина, и сульфапиридин — конкурентный антагонист парааминобензойной кислоты, прекращающий синтез фолатов в клетках микроорганизмов и обусловливающий антибактериальную активность. Действует в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.

Плохо всасывается из ЖКТ (не более 10%). Подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием 60–80% сульфапиридина и 25% 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). Связывание с белками плазмы сульфасалазина — 99%, сульфапиридина — 50%, 5-АСК — 43%. Сульфапиридин подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов, 5-АСК — ацетилируется. T_1/2: сульфасалазин — 5–10 ч, сульфапиридин — 6–14 ч, 5-АСК — 0,6–1,4 ч. С фекалиями выводится 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК, почками — 75–91% сульфасалазина (в течение 3 дней).

Показания. Неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит.

Инфликсимаб. Химерные мышино-человеческие IgG₁ моноклональные антитела, состоящие из вариабельной (Fv) области высокоаффинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа и фрагмента молекулы IgG_l человека.

Механизм действия. Обладает высокой аффинностью к фактору некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), образует устойчивый комплекс как с растворимой, так и с мембранассоциированной формами человеческого ФНО-альфа, снижая его функциональную активность. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) интерлейкина−1 (ИЛ−1), интерлейкина−6 (ИЛ−6), интерлейкина−8 (ИЛ−8), моноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и других индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии — ICAM−1 и E-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия.

Элиминирует из организма в течение 6 мес.

Показания. Ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, анкилозирующий спондилит, псориаз тяжёлой степени.

Источники: https://med-tutorial.ru/m-lib/b/book/3521380081/39

Г.Г. Раднаев. Учебное пособие «Клиническая фармакология Базисных Противовоспалительных Препаратов при аутоиммунных заболеваниях», 2017.

http://vmede.org/sait/?id=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&menu=Farmakologija_klin_farm_y4ebnik_kykes_2009&page=28

https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_955.htm