71. Фармакологическая характеристика антикоагулянтов.

Антикоагулянты - гепарин, низкомолекулярные гепарины, синкумар, фенилин, варфарин. Они препятствуют образованию фибринных тромбов.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания.

• действуют на различные компоненты ССК

• эффективны как in vivo, так и in vitro

• действуют быстро

Препараты:

Механизм:

• Гепарин натрия: Гепарин взаимодействует с катионным участком АТ- III, комплекс АТ III + Г связывается с активным центром тромбина, инактивирует его, ускоряет протеолиз тромбина, фибриноген не превращается в фибрин, не образует фибриновый сгусток, не происходит свертывания крови. Необратимо связывается и ингибирует сериновые протеазы IХа, Ха, ХIа, ХIIа факторы свертывания крови, т.о. тормозят коагуляцию крови и уменьшают образование фибринных тромбов.

• Эноксипарин натрия: Мало влияет на инактивацию тромбина, ингибирует Ха и нарушает переход ПТР в ТР, не влияя на сам ТР; более эффективен.

Эффекты:

• Гепарин натрия: Антикоагулянтный, антиагрегантный, фибринолитический, антиатерогенный, антиаллергический, противовоспалительный, обезболивающий.

• Эноксипарин натрия: Антикоагулянтный – более сильный, без необходимости мониторинга и с меньшим риском осложнений.

Показания: для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии, ИМ, для предупреждения тромбозов периферических артерий.

Побочные эффекты: геморрагии, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия), тромбоцитопения, гиперкалиемия (не следует принимать с ингибиторами АПФ), остеопороз.

Противопоказания: язвенная болезнь, МБ, маточные кровотечения, после операций, при нарушениях свертывания крови.

Антагонисты: Протамина сульфат - низкомолекулярный белок с (+) зарядом взаимодействует с гепарином, имеющим (-) заряд, образуя малодиссоциирующее соединение. Малотоксичен, при быстром и избыточном введении аллергические реакции, снижение АД, брадикардия. Полибрен – полимер, образует с гепарином малодиссоциирующий комплекс.

Фармакокинетика: Т1/2 =90 мин, Биодоступность 15-20% - гепарин натрия; Т1/2 =90 мин, Биодоступность 15-20% - Эноксапарин натрия

Прямой ингибитор фактора Ха - Ривароксабан

Механизм: Ингибирование фактора Ха, компонента формирующегося протромбиназного комплекса, приводит к невозможности превращения протромбина в тромбин, формирования фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином.

Эффекты: Антикоагулянтный.

Показания: профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и профилактика их рецидивов.

Противопоказания: клинически значимые активные кровотечения, заболевания печени с коагулопатией, беременность и лактация, сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами.

Побочные эффекты: тахикардия, снижение АД, головокружение, головная боль, кровоизлияния, кровотечение, диспепсия, сухость во рту, нарушение функции печени, желтуха, аллергические реакции, снижение общей мышечной силы и тонуса, ухудшение общего самочувствия, боли в конечностях.

Фармакокинетика: биодоступность 80–100%, 92–95% связывается с белками плазмы. Та часть, которая метаболизировалась (2/3), выводится равными частями с мочой и калом

Низкомолекулярные гепарины - фраксипарин (нандропарин кальций) в отличие от гепарина не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше. Выводятся медленно. Действуют более продолжительно. Вводят их п/к 1-2 раза в сутки.

Антикоагулянты Непрямого действия

• действуют in vivo, не действуют in vitro

• имеют латентный период (действуют через 12-24-78ч), эффект наступает постепенно, так как не действуют на факторы, синтезированные ранее;

• кумулируют, связываются с альбуминами, из связи их могут вытеснять СА, ННА и тогда эффект НАК возрастает.

• продолжительность действия после отмены 24 –72 ч

• вводят как внутрь, в ЖКТ всасывается быстро, так и парентерально - Nа соли

Показания: для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболии (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде

	Производные кумарина
Представитель	Варфарин
Механизм	Принцип их действия заключается в том, что они ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К1-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается).
Эффект	Антикоагулянтный. Терапия НАК проводится под контролем протромбинового времени, протромбинового индекса ПВ до лечения Х 100% = 30 % ПВ после лечения
Показания	Профилактика тромбообразования - при тромбофлебите, - тромбоэмболии, - инфаркте миокарда, - ревматических пороках сердца, часто одновременно с гепаринами.
Противопоказания	НАК не назначают - новорожденным, т.к. у них низок уровень витамина К, - беременным т.к. проникают через плаценту, у плода могут привести к опасным порокам развития скелета и геморрагиям, - при ЯБЖ и ДПК - геморрагических диатезах.
Побочные эффекты	Геморрагии, Кумариновые некрозы мягких тканей, ретромбозы при внезапной отмене, диспепсия, аллергия, алопеция, токсическое поражение печени и почек.
Антагонисты	витамины К, С, РР,
Фармакокинентика	100% биодоступность. Максимальный эффект – через 36-72 часа

Препараты: Фитоменадион (витамин К1). Противопоказан: при геморрагических диатезах, язвенной болезни, беременности, нарушениях функции почек, печени. Побочные эффекты: кровотечения, аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи, противопоказаны при беременности. Гематурия = передозировка. Выводятся почками.

Варфарин. Для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, для уменьшения вероятности тромбообразования при инфаркте миокарда, мерцательной артимии. Побочные эффекты - кровотечения; кровоизлияния.

Винпоцетин - Расширяет сосуды мозга, повышает снабжение кислородом. Снижает сопротивление мозговых сосудов, за счет чего системное артериальное давление немного снижается. Показания – головокружение, болезнь Меньера; старческая тугоухость, сосудистые заболевания сетчатки, вторичная глаукома. Побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения, астения, бессоница, головная боль.

Пирацетам - Препарат восстанавливает и стабилизирует церебральные функции, а также ослабляет вестибулярные расстройства. Показания при острой или резидуальной церебрально-органической недостаточности, когнитивных расстройствах ЦНС, аспонтанности, интеллектуально-мнестических нарушениях. Побочные эффекты - тревожность, раздражительность и нарушения сна.