57) Лекарственные средства, влияющие на функции ангиотензина II: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Средства, снижающие активность системы ренин-ангиотензин Во многих случаях артериальная гипертензия связана с повышением активности системы ренин- ангиотензин.

Юкстагломерулярные клетки (расположены около приводящих артериол почечных клубочков) в ответ на снижение кровоснабжения почек, на стимуляцию симпатической иннервации вьделяют ренин, способствующий образованию ангиотензина I, из которого под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) образуется ангиотензин II.

Ангиотензин II стимулирует: 1) ангиотензиновые AT1-рецепторы кровеносных сосудов (вызывает сужение сосудов); 2) симпатическую иннервацию сердца и сосудов (стимулируются центры симпатической иннерва- ции, симпатические ганглии, пресинаптические ангиотензиновые рецепторы окончаний адренер- гических волокон и увеличивается выделение норадреналина); 3) секрецию альдостерона клетками коры надпочечников. Все это способствует повышению артериального давления. Система ренин—ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце.

В медицинской практике используют в основном 3 возможности снижения активности системы ренин—ангиотензин: 1) уменьшение секреции ренина — β-адреноблокаторы; 2) нарушение образования ангиотензина II — ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз;

3) нарушение действия ангиотензина II - блокаторы АТ1-рецепторов.

Средства, уменьшающие секрецию ренина.

Секрецию ренина снижают вещества, которые уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации на юкстагломерулярные клетки, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β1 - адренорецепторы, поэтому одним из компонентов механизма гипотензивного действия β - адреноблокаторов является уменьшение секреции ренина.

Ингибиторы АПФ.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) способствует превращению ангиотензина I в ангиотен- зин II, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы.

Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина II. В связи с этим: 1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II; 2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему; 3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организма Na+ и задерживается выве- дение К+). Кроме того, при ингибировании АПФ устраняется инактивирующее влияние АПФ на брадикинин — уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания. Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na+ и повышение уровня брадикинина ведут к расши- рению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется. По сравнению с другими антигипертензивными средствами ингибиторы АПФ имеют ряд преимуществ: 1) оказывают стойкий гипотензивный эффект; 2) не вызывают задержки натрия и воды; 3) не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии; 4) для этих препаратов не характерно развитие толерантности при повторном применении; 5) не выражен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ: каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и др. применяют: 1) при артериальной гипертензии, 2) при хронической застойной сердечной недостаточности. При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериаль-ного давления связано с активацией системы ренин—ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни). Ингибиторы АПФ можно применять при артериальной гипертен- зии, связанной со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков). При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают соответственно постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недос- таточное сердце начинает сокращаться более продуктивно — сердечный выброс увеличивается. Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

Каптоприл (капотен, тензиомин) назначают внутрь. Длительность действия 6—8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии, каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты каптоприла: артериальная гипотензия при первом применении, особенно на фоне дегидратации (действие диуретиков, чрезмерное потоотделение); сухой кашель; крапивница, кожный зуд; ангионевротический отек; действие брадикинина – головная боль, головокружение; нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея или констатация; гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона); протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек); парестезии; нейтропения; снижение либидо

Лизиноприл действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки. Эналаприл (ренитек) — пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активный эналаприлат. Длительность действия 24 ч.

Эналаприлат при артериальной гипертензии вводят внутривенно капельно. Сходными с эналаприлом свойствами обладают периндоприл (престариум), рамиприл (тритаце), трандолаприл (гоптен), фозиноприл, моэксиприл. Побочные эффекты указанных ингибиторов АПФ сходны с побочными эффектами каптоприла.

Ингибиторы вазопептидаз.

К вазопептидазам относят АПФ и нейтральную эндопептидазу, которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид. Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение артериального давления, для снижения артериального давления были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы. Особый интерес представляет омапатрилат, который ингибирует и нейтральную эндопептидазу, и АПФ. Препарат назначают внутрь при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Но в клинической практике не нашёл применения, так как часто вызывает ангионевротический отёк.

Блокаторы АТ1-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозна- чают как АТ1-рецепторы и АТ2-рецепторы. Лозартан (козаар), валсартан препятствуют действию ангиотензина II на AT1-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ2-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов. Применяют лозартан и валсартан для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ.

Побочные эффекты. Депрессия, сонливость, головная боль, нарушение сна, шум в ушах, ощущение сердцебиения обмороки, фибрилляция предсердий, одышка, диспепсия, крапивница, кожный зуд, миалгия, артралгия, импотенция, отёк.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1992.htm

58. Лекарственные средства для лечения лѐгочной гипертензии. Антибрадикининовые средства: селективные антагонисты рецепторов брадикинина типа 2 (В2). Легочная гипертензия (ЛГ) – синдром, возникающий из-за ограниченного кровотока через легочную артериальную циркуляцию, который приводит к увеличению легочного сосудистого сопротивления и в конечном счете – к правожелудочковой сердечной недостаточности. Существуют: • Поддерживающая терапия (оральные антикоагулянты и дезагреганты, диуретики (фуросемид), сердечные гликозиды (дигоксин), оксигенотерапия). • Специфическая терапия, включающая антагонисты кальция (нифедипин, дилтиазем, амлодипин), простаноиды (Простациклин, илопрост), антагонисты рецепторов эндотелина (Бозентан, Амбризентан), ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (Силденафил).

ПО ПРЕПАРАТАМ: • Нифедипин блокирует кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомиоцитов. Расширяет периферические, в основном артериальные, сосуды, в т.ч. коронарные, понижает АД, уменьшает постнагрузку на сердце.

Противопоказания. Гиперчувствительность, острый период инфаркта миокарда (первые 8 дней), кардиогенный шок, выраженный аортальный стеноз, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, выраженная артериальная гипотензия, беременность, кормление грудью. ПОКАЗАН: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст.

Побочные эффекты. Гиперемия лица с ощущением жара, сердцебиение, тахикардия, головокружение, головная боль, запор, зуд, крапивница, экзантемы, припухлость и покраснение рук и ног.

• Илопрост. Антиагрегантное средство, аналог простациклина. Подавляет агрегацию, адгезию и активацию тромбоцитов; вызывает дилатацию артериол и венул, снижает повышенную сосудистую проницаемость, активирует фибринолиз, подавляет адгезию и миграцию лейкоцитов после повреждения эндотелия, уменьшает образование свободных радикалов кислорода. Противопоказания. Гиперчувствительность; патологические состояния, при которых действие илопроста на тромбоциты может повысить риск кровотечения (например язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровотечение); тяжелая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев; острая сердечная недостаточность или хроническая застойная сердечная недостаточность II–IV стадии (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); тяжелые нарушения ритма сердечных сокращений; подозрение на застойные явления в малом круге кровообращения; беременность; период лактации.

Показания. Облитерирующий тромбангиит (болезнь Бюргера) на поздних стадиях при критической ишемии конечностей в случаях отсутствия показаний к реваекуляризации; тяжелые формы окклюзионного заболевания периферических артерий, особенно в случаях риска ампутации и при невозможности хирургической операции на сосудах или ангиопластики; тяжелый синдром Рейно, ведущий к инвалидизации, не поддающийся терапии другими лекарственными средствами

Побочные эффекты. Головная боль (68,8%), вазодилатация, вызывающая чувство прилива жара (58%), или симптомы со стороны ЖКТ (до 29,7%). Обычно эти побочные эффекты возникают в начале лечения при подборе максимально переносимой дозы и быстро исчезают с уменьшением дозы.

• Бозентан. Фармакологическое действие - вазодилатирующее периферическое, вазодилатирующее в отношении легочного артериального русла. Является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения ЧСС.

Противопоказания. Гиперчувствительность; нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); исходное повышение активности печеночных трансаминаз: ACT и/или AЛT более чем в 3 раза от ВГН; одновременное применение с циклоспорином А; тяжелая артериальная гипотензия (cАД <85 мм рт.ст. у взрослых или cАД <80% НГН, соответствующей возрасту и полу ребенка); применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; одновременное применение препарата с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9; беременность; период грудного вскармливания; применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных); детский возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

Побочные эффекты. Анемия, гемоглобинемия, аллергические реакции, головная боль, обморок, ощущение сердцебиения, приливы крови к лицу, гипотензия, гастроэзофагальнорефлюксная болезнь, диарея, эритема, отёк слизистой полости носа, периферические отёки.

• Силденафил – ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. Ингибиторы фосфодистеразы типа 5 (ИФДЭ-5) обладают антипролиферативным эффектом.

Противопоказания. Гиперчувствительность, терапия нитратами.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсия, нарушения зрения. Селективные антагонисты рецепторов брадикинина типа 2 • Фиразир – действующее вещество: икатибант Показания к применению (Фиразир раствор для инъекций 10мг/мл 3мл): симптоматическое лечение острых приступов наследственного ангионевротического отека (обусловленного дефицитом ингибитора С1-эстеразы) у взрослых. Приступы наследственного ангионевротического отека сопровождаются повышенным высвобождением брадикинина, который является основным медиатором воспаления, что лежит в основе развития клинических проявлений синдрома.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам); одновременный прием ингибиторов АПФ; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). ПОБОЧКА: местные признаки воспаления, головная боль, тошнота, пирексия.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_43288.htm