55) Антигипертензивные средства, снижающие возбудимость сосудодвигательного центра: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Средства, снижающие влияния симпатической нервной системы (нейротропные гипотензивные средства) Высшие центры симпатической нервной системы расположены в гипоталамусе. Отсюда возбуждение передается к центру симпатической нервной системы, расположенному в ростровентролатеральной области продолговатого мозга (RVLM — rostro-ventrolateral medulla), традиционно называемому сосудодвигательным центром. От этого центра импульсы передаются к симпатическим центрам спинного мозга и далее по симпатической иннервации к сердцу и кровеносным сосудам. Активация этого центра ведет к увеличению частоты и силы сокращений сердца (увеличение сердечного выброса) и к повышению тонуса кровеносных сосудов — повышается артериальное давление. Снизить артериальное давление можно путем угнетения центров симпатической нервной системы или путем блокады симпатической иннервации. В соответствии с этим нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия.

К гипотензивным средствам центрального действия относят клонидин, моксонидин, гуанфацин, метилдопу.

Клонидин (клофелин, гемитон) — а2-адреномиметик, стимулирует а2-адренорецепторы в центре барорецепторного рефлекса в продолговатом мозге (ядра солитарного тракта). При этом возбуждаются центры вагуса (nucleus ambiguus) и тормозные нейроны, которые оказывают угнетающее влияние на RVLM (сосудодвигательный центр). Кроме того, угнетающее влияние клонидина на RVLM связано с тем, что клонидин стимулирует I1-рецеттгоры (имидазолиновые рецепторы). В результате увеличивается тормозное влияние вагуса на сердце и снижается стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды. Вследствие этого снижается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов (артериальных и венозных) — снижается артериальное давление. Отчасти гипотензивное действие клонидина связано с активацией пресинаптических а2- адренорецепторов на окончаниях симпатических адренергических волокон — уменьшается высвобождение норадреналина. В более высоких дозах клонидин стимулирует внесинаптические а2-адренорецепторы гладких мышц кровеносных сосудов и при быстром внутривенном введении может вызывать кратковременное сужение сосудов и повышение артериального давления (поэтому внутривенно клонидин вводят медленно, в течение 5-7 мин). В связи с активацией а2-адренорецепторов ЦНС клонидин оказывает выраженное седативное действие, потенцирует действие этанола, проявляет анальгетические свойства. Клонидин — высокоактивное гипотензивное средство (терапевтическая доза при назначении внутрь 0,000075 г); действует около 12 ч.

Однако при систематическом применении может вызывать субъективно неприятный седативный эффект (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), депрессию, снижение толерантности к алкоголю, брадикардию, сухость глаз, ксеростомию (сухость во рту), констипацию, импотенцию. При резком прекращении приемов препарата развивается выраженный синдром отмены: через 18—25 ч артериальное давление повышается, возможен гипертензивный криз. β-Aдpeнoблoκaтopы усиливают синдром отмены клонидина, поэтому совместно эти препараты не назначают. 

Противопоказания. Гиперчувствительность, кардиогенный шок, артериальная гипотензия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, AV-блокада II–III степени, выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусного узла, депрессия, порфирия, одновременное применение трициклических антидепрессантов и этанола, беременность, кормление грудью; воспалительные заболевания переднего отдела глаза (для глазных капель дополнительно).

Применяют клонидин в основном для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах. В этом случае клонидин вводят внутривенно в течение 5—7 мин; при быстром введении возможно повышение артериального давления из-за стимуляции а2-адренорецепторов сосудов. Растворы клонидина в виде глазных капель используют при лечении глаукомы (уменьшает продукцию внутриглазной жидкости).

Моксонидин стимулирует в продолговатом мозге имидазолиновые I1-рецепторы и в меньшей степени а2-адренорецепторы. В результате снижается активность сосудодвигательного центра, уменьшается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов, артериальное давление снижается. Препарат назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии 1 раз в сутки.

В отличие от клонидина при применении моксонидина менее выражены седативный эффект, сухость во рту, констипация, синдром отмены.

Противопоказания. Гиперчувствительность; сердечная недостаточность (классы I–IV по NYHA); брадикардия (ЧСС <50 уд/мин) или тяжелая брадиаритмия, включая синдром слабости синусного узла, или AV-блокада II или III степени; злокачественная аритмия, тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин, концентрация креатинина сыворотки >160 мкмоль/л); возраст ≥75 лет; детский возраст до 16 лет.

Гуанфацин (эстулик) аналогично клонидину стимулирует центральные а2-адренорецепторы. В отличие от клонидина не влияет на I1-рецепторы. Длительность гипотензивного эффекта около 24 ч. Назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Синдром отмены выражен меньше, чем у клонидина.

Противопоказания. Гиперчувствительность, артериальная гипотензия, AV блокада II и III степени, недавно перенесенный инфаркт миокарда, выраженная брадикардия, депрессия, одновременный прием трициклических антидепрессантов.

Помимо гипотензивных свойств, антиангинальными и противоаритмическими свойствами обладают β –адреноблокаторы: ослабляют и урежают сокращения сердца — систолическое артериальное давление снижается. Одновременно β-адреноблокаторы суживают кровеносные сосуды (блок β2 - адренорецепторов). Поэтому при однократном применении β-адреноблокаторов среднее артериаль- ное давление снижается обычно незначительно (при изолированной систолической гипертензии ар- териальное давление может снизиться и после однократного применения β-адреноблокаторов). Однако если р-адреноблокаторы применяют систематически, то через 1 —2 недели сужение сосудов сменяется их расширением — артериальное давление снижается. Расширение сосудов объясняют тем, что при систематическом применении β-адреноблокаторов в связи с уменьшением сердечного выброса восстанавливается барорецепторный депрессорный рефлекс, который при артериальной гипертензии бывает ослаблен. Кроме того, расширению сосудов способствуют уменьшение секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (блок β1-адренорецепторов), а также блокада пресинаптических β2-адренорецепторов в окончаниях адренергических волокон и уменьшение вьщеления норадреналина. Для систематического лечения артериальной гипертензии чаще применяют β1-адреноблокаторы длительного действия — атенолол (тенормин; действует около 24 ч), бетаксолол (действует до 36ч).

Побочные эффекты β-адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, затруднение атриовентрикулярной проводимости, снижение уровня ЛПВП в плазме крови, повышение тонуса бронхов и периферических сосудов (менее выражено у β1-адреноблокаторов), усиление действия гипогликемических средств, снижение физической активности.

Абсолютным противопоказанием к назначению β-адреноблокаторов является бронхиальная астма, резкая брадикардия, AV - блокада 2-3 ст, гипотония (САД менее 100 мм.рт.ст.), неконтролируемая ХСН.

α2, β-адреноблокаторы - лабеталол (трандат), карведилол (дилатренд) уменьшают сердечный выброс (блок β-адренорецепторов) и снижают тонус периферических сосудов (блок а-адренорецепторов). Препараты применяют внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Лабеталол, кроме того, вводят внутривенно при гипертензивных кризах. Карведилол применяют также при хронической сердечной недостаточности.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1452.htm