51) Фармакология гиполипидемических (антиатерогенных) средств.

Атерогенностью обладают ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ЛП(а).^.ЛПНП связываются с липопротеиновыми рецепторами¹ тканей и, метаболизируясь, высвобождают свободный холестерин и другие соединения. Холестерин в виде сложных эфиров откладывается в тканях.

² Апопротеины являются важнейшей составной частью липопротеинов. Они необходимы для растворения и транспорта липидов (холестерина, сложных эфиров холестерина, триглицеридов, фосфолипидов).

Основные функции апопротеинов:

1. Для сохранения структуры липопротеинов.

2. Для связывания с рецепторами липопротеинов в печени и других тканях (для удаления липопротеинов из крови и их последующего катаболизма).

3. Являются кофакторами ферментов (липопротеинлипазы, лецитин-холестерин-ацилтрансферазы), участвующих в метаболизме циркулирующих липопротеинов.

Хиломикроны неатерогенны. Однако осколки хиломикронов могут проникать через эндотелий сосудов и способствовать развитию атеросклеротической бляшки.

ЛПВП неатерогенны. Более того, повышение концентрации ЛПВП снижает риск атеросклеротического поражения сосудов (антиатерогенное действие). Установлено, что для развития атеросклероза имеет значение появление модифицированных («патологических») липопротеинов.

Таким образом, с практической точки зрения основная задача профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений заключается в снижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов и повышении – антиатерогенных: ЛПВП. Из этого следует также, что определение общего содержания холестерина и триглицеридов в плазме крови недостаточно информативно. Необходимо располагать данными о содержании атерогенных и антиатерогенных липопротеинов.

¹ Выделяют разновидность рецепторов, близкую к ЛПНП, которая распознает только аполипопротеин Е. Имеются и другие типы рецепторов, с которыми взаимодействуют липопротеины.

Гиполипидемические средства (антигиперлипопротеинемические средства) можно классифицировать следующим образом.

1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)

А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины): Ловастатин, Мевастатин, Правастатин, Флувастатин, Симвастатин.

Б. Ингибиторы всасывания холестерина из кишечника: Эзетимиб

В. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот): Холестирамин, Колестипол Г.

Разные препараты: Пробукол

2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП):

Производные фиброевой кислоты (фибраты): Гемфиброзил, Безафибрат, Фенофибрат.

3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов:

Кислота никотиновая

Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препарат или сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и гиполипидемического средства зависит от типа гиперлипопротеинемии

Выделенные типы гиперлипопротеинемий могут быть первичными (наследственного характера или следствием диетических нарушений) и вторичными, сопутствующими ряду заболеваний (диабету, гипотиреозу, болезням печени, почек и др.), а также возникшими в результате длительного приема некоторых лекарственных препаратов. Следует учитывать, что успешное лечение основного заболевания может привести к существенному снижению гиперлипопротеинемии атерогенного характера.

Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия:

•  ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;

•  активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНП-рецепторов печени;

•  ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;

•  активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные кислоты;

•  стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;

•  ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой ткани (ингибирование липолиза);

•  повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.

Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избирательно ингибирующие синтез холестерина в печени, получившие общее название «статины». К ним относятся биогенные вещества - ловастатин (мевакор), полученный из культур Monascus ruber и Aspergillus terreus, и мевастатин (компактин), являющийся метаболитом Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Созданы полусинтетические (симвастатин, правастатин) и синтетические (флувастатин) вещества с таким типом действия. Эти препараты понижают синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм.

Ловастатин, симвастатин и флувастатин примерно в 2 раза больше связываются с белками плазмы крови, чем правастатин.

Выделяются все препараты в основном с желчью через пищеварительный тракт.

Назначают препараты внутрь 1 раз в сутки перед сном. Если их комбинируют с препаратами типа холестирамина, то принимают за 1 ч до или через 4 ч после приема холестирамина. Это связано с тем, что последний нарушает абсорбцию статинов.

Побочные эффекты. Нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, изжога, сухость во рту, нарушение вкуса, анорексия, запор/диарея, гепатит, головные боли, мышечные боли, миопатии, рабдомиолиз, общая слабость, боли в груди, артралгия, бессонница, парестезии, головокружение, психические расстройства, судороги, атрофия зрительного нерва, развитие катаракты, аллергические реакции (кожная сыпь и др.).

Созданы вещества, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике. Первым препаратом такого типа является эзетимиб. Химически - это производное 2-азетидинона. Механизм действия его заключается в ингибировании транспортера холестерина в энтероцитах кишечника. Это приводит к снижению всасывания холестерина примерно на 50%. При этом содержание холестерина в хиломикронах и их осколках, утилизируемых печенью, понижается.

Падает также содержание холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20-25%). Одновременно повышается экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что увеличивает клиренс ЛПНП. Содержание ЛПВП незначительно повышается. В итоге развивается гиполипидемия.

Эзетимиб хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отношении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в основном содержатся в энтероцитах. В плазму циркулирующей крови попадают в небольших количествах. Из венозной крови они захватываются печенью и затем выводятся с желчью в кишечник, откуда вновь всасываются. Возникает кишечно-печеночная рециркуляция, обеспечивающая длительное действие эзетимиба и его метаболита (t_1/2 ~ 22 ч). Выделяется эзетимиб в основном кишечником, а его глюкуронид - почками.

Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. Максимальное действие развивается через 2 недели.

Из побочных эффектов возможны боли в области живота, диарея, головная боль, аллергические реакции.

Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на систему Р-450 и поэтому мало взаимодействуют с другими лекарственными средствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не нарушается. Эзетимиб часто комбинируют со статинами.

Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирамина. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые группировки. Из желудочно-кишечного тракта не всасывается, пищеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами, поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами желчных кислот. При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85-90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижается, так как его выведение преобладает над синтезом.

В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Содержание ЛПНП в плазме снижается. Отмечено также увеличение катаболизма ЛПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается.

Принимают препарат внутрь.

Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошнота, рвота.

Кроме холестирамина, в качестве желчного секвестранта применяется также другая высокомолекулярная ионообменная смола - колестипол (сополимер диэтилпентамина и эпихлоргидрина). Он обладает более приятными вкусовыми качествами, чем холестирамин, при примерно одинаковой эффективности.

Всасыванию холестерина в кишечнике препятствует также бета-ситостерин (стероидное соединение растительного происхождения).

У человека практически не всасывается из неповрежденного кишечника, однако при нарушении его барьерной функции обнаруживается в крови и может приводить к образованию ксантом. Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина. Последний эффект объясняется взаимодействием бета-ситостерина с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина. Бета-ситостерин образует также комплексы с холестерином, вследствие чего с экскрементами выделяются повышенные количества холестерина. Уменьшаются содержание в плазме холестерина и триглицеридов, а также концентрация ЛПНП, хотя синтез холестерина в печени компенсаторно усиливается.

Эффективность препарата невысокая. Стоимость значительная. Переносится препарат хорошо. Возможны побочные эффекты: понос, иногда тошнота и рвота.

К числу веществ, способствующих экскреции и катаболизму холестерина, относятся полиненасыщенные (полиеновые) жирные кислоты (линолевая, линоленовая и арахидоновая). Они увеличивают содержание холестерина в желчи и экскрементах, а также интенсивность его катаболизма в печени. В медицинской практике применяют препараты линетол и арахиден (содержат смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот).

Линетол получают из льняного масла, а арахиден - из липидов поджелудочной железы и надпочечников крупного рогатого скота. Оба препарата применяют как один из компонентов в комплексной терапии гиперлипопротеинемии II-V типа. Вводят их энтерально.

Пробукол (лорелко) по химическому строению относится к бисфенолам (напоминает токоферол). Механизм гиполипидемического действия пробукола недостаточно ясен. Он уменьшает содержание в плазме крови ЛПНП, стимулирует захват печенью ЛПНП (без участия рецепторов). На уровень триглицеридсодержащих липопротеинов практически не влияет. Показано, что он обладает антиоксидантной активностью, благодаря чему угнетает окисление ЛПНП, снижая их атерогенность.

Недостатком пробукола является то, что он снижает содержание в крови ЛПВП.

Назначают препарат внутрь. Всасывается не полностью (около 10%) и медленно. t_1/2 ~ 1 мес. После прекращения приема обнаруживается в крови в течение 3- 5 мес. При этом гиполипидемический эффект сохраняется до 3-6 нед. Выделяется преимущественно с желчью в кишечник, откуда выводится с экскрементами.

Максимальный эффект развивается через 1-3 мес. Переносится препарат хорошо.

Из побочных эффектов наиболее часты тошнота, диарея, боли в области живота.

Ряд важных препаратов относится к группе фибратов - производных фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). В итоге в крови снижается содержание ЛПОНП, в меньшей степени - ЛПНП.

По эффективности гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат (липанор) сходны. Имеются некоторые различия в их фармакокинетике. Наиболее длительно действуют фенофибрат (20-25 ч) и ципрофибрат (> 48 ч). Максимальный клинический эффект развивается медленно (для гемфиброзила через 4 нед).

Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения.

Кислота никотиновая (ниацин) уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1-4 дня), чем холестерина (на 5-7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП. Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длительном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.

Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется с мочой, в основном в виде неизмененного вещества и частично - его метаболитов.

Побочные эффекты. Обусловленные высвобождением гистамина: покраснение кожи, в т.ч. лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения, ощущение прилива крови к голове, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия (при быстром в/в введении), увеличение секреции желудочного сока, зуд, диспепсия, крапивница.

При длительном применении больших доз: диарея, анорексия, рвота, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, ульцерация слизистой оболочки желудка, аритмия, парестезия, гиперурикемия, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия, транзиторное повышение активности АСТ, ЛДГ, ЩФ, раздражение слизистой оболочки ЖКТ.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1023.htm