50) Антиангинальные средства: механизмы принципы действия, классификация, применение.

Антиангинальные лекарственные средства - группа препаратов, которые предназначены для профилактики и лечения стенокардии. Свое групповое название эти средства получили как раз от латинского термина angina pectoris - «грудная жаба».

Антиангинальные лекарственные средства классифицируют на несколько групп. Классификация антиангинальных средств

1. Лекарственные средства, снижающие потребность миокарда в кислороде

1.1. Органические нитраты - нитроглицерин; пролонгированные формы нитроглицерина (сустак, тринитролонг, нитронг, нитродерм, эринит, нитросорбит и др.)

1.2. В-адреноблокаторы;

1.2.1. Неселективные и В1 и В2 -адреноблокаторы – пропроналол (анаприлин); - окспренолол;

1.2.2. Селективные (В1-адреноблокаторы - атенолол; - метопролол; - небиволол; - бисопролол и др.

1.3. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

1.3.1. Производные фенилакиламина - Верапамил.

1.3.2. Производные дигидропиридина - Нифедипин; - Фелодипин; - Амлодипин; - Исрадипин и др. 1.3.3. Производные бензодиазепина - дилтиазем.

2. Лекарственные средства, увеличивающие приток крови и кислорода к миокарду

2.1. Валидол;

2.2. Коронаролитические средства; - Карбокромен; - Диметилксантины (теофиллин, теофромин); - Папаверина гидрохлорид; - Дротаверина гидрохлорид (но-шпа).

2.3. Антиангинальные препараты разных групп. - Амиодарон; - Дипиридамол.

3. Лекарственные средства, оптимизирующие метаболические процессы в миокарде - Рибоксин; - Триметазидин.

Механимз антиангинального действия нитроглицерина. Нитроглицерин имеет довольно сложный механизм действия, который можно разделить на 2 уровня: клеточный и системный. Клеточное действие нитроглицерина начинается с гидролиза в организме молекулы данного вещества и высвобождения оксида азота (N0). Выделившийся оксид азота в миоцитах стимулирует мембранный фермент гуанилатциклазу, который способствует синтезу цГМФ из ГТФ. Накопившийся цГМФ способствует активации Са2*,-АТФазы, которая осуществляет выброс ионов кальция из клетки. В результате происходит снижение количества актомиозиновых комплексов, и гладкая мускулатура кровеносных сосудов (преимущественно вен) расслабляется. Расслабление кровеносных сосудов приводит к системным изменениям, определяющим антиангинальное действие нитратов. К таковым можно отнести 4 эффекта:

1. Расслабление вен -» снижение венозного давления -» уменьшение преднагрузки на сердце (сердце получает возможность для отдыха, поэтому уменьшается его потребность в кислороде).

2. Расслабление артерий -> снижение артериального давления уменьшение постнагрузки на сердце -» снижается потребность сердца в кислороде.

3. Расширение коронарных артерий -» увеличение притока кислорода к миокарду (при условии, что расширение коронарных артерий действие вообще возможно;

4. Раскрытие коллатералей (резервных сосудов) в миокарде -» улучшение кровоснабжения эндокарда, который больше всего подвержен ишемии.

После применения нитроглицерина может возникнуть целый ряд побочных эффектов:

- повышение внутричерепного давления;

- метгемоглобинобразование;

- синдром отдачи (рикошета):

-увеличение АД, приступы стенокардии при внезапном прекращении приема;

- развитие толерантности.

В отношении нитроглицерина следует также отметить, что он применяется только для купирования приступов ИБС, т.к. образующийся после всасывания действующего вещества в кровь оксид азота быстро (в течение нескольких минут) расщепляется ферментами организма и теряет эффект. Учитывая это, для длительного лечения стенокардии применяют пролонгированные формы нитроглицерина. Действующее вещество в этих средствах, их механизмы действия аналогичны нитроглицерину. Пролонгирование эффекта достигается исключительно технологическими приемами, не имеющими прямого отношения к фармакологии.

1.2. В-адреноблокаторы.

Механизм антиангинального действия данных лекарственных средств заключается в том, что они блокируют (В1-адренорецепторы в миокарде. В результате угнетается аденилатциклаза, уменьшается количество цАМФ, ингибируются протеинкиназы, ослабляется фосфорилирование кальциевых каналов в кардиомиоцитах, снижается вход кальция внутрь клеток, уменьшается сила и частота сердечных сокращений. Как следствие, снижается потребности миокарда в кислороде.

1.3. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БКК). Механизм клеточного действия БКК заключается в блокаде кальциевых каналов L-типа («медленных» кальциевых каналов) на мембране клеток миокарда и гладкой мускулатуры коронарных и полостных сосудов. В результате кальций не входит в эти клетки, происходит снижение ЧСС, расслабление сосудов, уменьшение потребности миокарда в кислороде и увеличение доставки крови к сердцу. При этом препараты разных подгрупп имеют неодинаковую тканевую тропность своего эффекта. Так, БКК производные фенилалкиламина и бензодиазепина в большей степени влияют на миокард, а значит, снижение потребности миокарда в кислороде в данном случае обусловлено прямым ослаблением работы сердца. В то же время, производные дигидропиредина преимущественно влияют на гладкую мускулатуру сосудов, что приводит к их расширению, снижению АД и уменьшению постнагрузки на миокард. Как следствие, понижается потребность миокарда в кислороде. Кроме того, они расширяют коронарные сосуды (если это возможно), увеличивая доставку крови и кислорода к сердцу. Добавим, что БКК ослабляют агрегацию тромбоцитов, поскольку снижают в них концентрацию кальция. Такой эффект вносит дополнительный вклад в общее антиангинальное действие, т.к. вследствие уменьшения агрегации тромбоцитов кровь становится менее вязкой и легче перекачивается по организму (уменьшение нагрузки на миокард + увеличение доставки крови к сердцу).

2. Лекарственные средства, увеличивающие приток крови и кислорода к миокарду.

2.1. Валидол является комплексным препаратом. Содержит раствор ментола в метиловом эфире изовалериановой кислоты. Валидол применяется под язык. За счет входящего в его состав ментола стимулирует холодовые рецепторы в ротовой полости. От этих рецепторов импульсы по афферентной (восходящей) части рефлекторной дуги поступают к центрам симпатической нервной системы в шейном отделе спинного мозга. Происходит возбуждение этих центров, после чего поток импульсов по эфферентной (нисходящей) части дуги направляется к коронарным сосудам, активируя находящиеся в этих сосудах в2-адренорецепторы. Как следствие, коронарные сосуды расширяются, что приводит к увеличению притока крови к миокарду. Эффективность валидола невысока, т.к. в большинстве случаев склерозированные коронарные сосуды таким способом расслабить не представляется возможным.

2.2. Коронаролитические средства. В основе механизма действия этих средств лежит способность ингибировать активность фосфодиэстеразы в клетках гладкой мускулатуры коронарных артерий. Это приводит к накоплению цАМФ, активации протеинкиназ и стимуляции Са2*-АТФазы эндоплазматического ретикулюма. В результате ионы кальция из цитоплазмы загоняются в ЭПР, концентрация свободного кальция в цитоплазме снижается, количество актомиозиновых комплексов уменьшается. Происходит расслабление коронарных сосудов и увеличение притока крови к миокарду. Применение коронаролитических средств на практике весьма ограничено из-за низкой эффективности, причины которой идентичны таковым для валидола.

2.3. Антиангинальные препараты разных групп

Амиодарон - лекарственное средство, обладающее несколькими видами фармакологической активности, преимущественно - антиаритмическим действием. Тем не менее, он находит довольно широкое применение в лечении стенокардии, особенно при тех формах, которые сочетаются с аритмиями. Амиодарон блокирует калиевые, кальциевые и натриевые каналы в кардиомиоцитах. Кроме того, он ингибирует в2-адренорецепторы в миокарде. Наконец, амиодарон обладает способностью ингибировать глюкагоновые рецепторы. Напомним, что глюкагон - это гормон поджелудочной железы, повышающий содержание глюкозы в крови. При этом известно, что глюкагоновые рецепторы имеются в том числе и в миокарде, а их возбуждение приводит к усилению работы сердца. В совокупности 3 вышеуказанных вида действия способствуют уменьшению работы сердца и снижению потребности миокарда в кислороде.

Дипиридамол также имеет отличительные фармакологические свойства. Во-первых, он нарушает обратный захват аденозина и ингибирует фермент аденозиндезаминазу, что приводит к накоплению в коронарных сосудах аденозина. Последний стимулирует пуриновые рецепторы в мышечной стенке коронарных сосудов, снижая их тонус. Дополнительно дипиридамол ингибирует активность фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению цАМФ и к расширению коронарных артерий. Суммарно 2 описанных эффекта увеличивают приток крови к миокарду, ликвидируя его ишемию.

3. Лекарственные средства, оптимизирующие метаболические процессы в миокарде.

3.1. Рибоксин. Механизм действия: является производным (нуклеозидом) пурина. Являясь предшественником АТФ, повышает активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов, оказывает положительное влияние на обменные процессы в миокарде и улучшает коронарное кровообращение.

3.2. Триметазидин (предуктал). Оказывает антиангинальное, коронародилатирующее, антигипоксическое и гипотензивное действие. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот)