Вопрос 8. Пути выведения лекарственных веществ из организма; факторы, влияющие на экскрецию.

Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.

1.В почках низкомолекулярные соединения, растворенные в плазме (не связан­ные с белками), фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Активная секреция ве­ществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем, так выделяются органические кислоты и основания, пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды. Липофильные со­единения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки.

Выведение веществ зависит от процесса их реабсорбции в почечных канальцах. Лекарственные средства реабсорбируются путем простой диффузии (липофильные неполярные соединения). Полярные соединения плохо реабсорбируются из по­чечных канальцев. Для выведения слабых кислот и оснований важ­ное значение имеет рН мочи. При щелочной реакции мочи повышается вы­ведение кислых соединений (например, кислоты салициловой, фенобарбитала), а при кислой — повышается выведение оснований (имизина). Обусловлено это тем, что соединения ионизированы и практически не реабсорбируются из почечных канальцев.

В реабсорбции ряда эндогенных веществ (аминокислоты, глюко­за, мочевая кислота) принимает участие активный транспорт.

2.Ряд препаратов (тетрациклины, пенициллины, дифенин) и осо­бенно продукты их превращения выделяются с желчью в кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в кишечник (энтерогепатическая циркуляция).

3.Газообразные (средства для ингаляци­онного наркоза) выводятся в основном легкими.

4.Отдельные препараты выделяются слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (хинин, ни­котин) и слезными железами (рифампицин).

5.В период лактации молочными железами выделя­ются снотворные, болеутоля­ющие средства, спирт этиловый.

Элиминация (удаление) вещества из организма обеспечивается экскрецией и биотрансформацией.

Константа скорости элиминации - отражает скорость удаления вещества из организма.

Период полужизни – отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%. Используется для подбора доз и интервалов их введения.

Клиренс – отражает скорость очищения плазмы крови от вещества.

1) общий клиренс (тотальный)

2) почечный клиренс – зависит от фильтрации, секреции, реабсорбции. Сопоставляют концентрацию вещества в моче и плазме крови.

Вопрос 9. Фармакологический эффект. Локализация, классификация и функции рецепторов, типы и механизмы взаимодействия агонистов и антагонистов с рецепторами. Функциональные изменения, вызываемые в организме лекарственными средствами.

Фармакологические эффекты ЛВ – измене­ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывало дан­ное вещество.

Механизмы действия ЛВ — способы, кото­рыми в-ва вызывают фармакологические эффекты.

1. Местное действие – д-е в-ва, возникающее в месте его приложения.

2. Резорбтивное – д-е в-ва, развивающееся после его всасывания, поступления в об­щий кровоток и затем в ткани.

Рецепторы – активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодейтсвует вещество.

Специфические рецепторы – обеспечивающие проявление действия веществ.

Типы рецепторов:

• I тип (катионные и анионные каналы) – связывание лигандов с мембраной Б приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов.

Н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы, глутаматные, глициновые.

• II тип – сопряженные с эффектором через систему (G-белки-ионные каналы).

Адренорецепторы, опиоидные, М-холинорецепторы

• III тип (тирозиновые протеинкиназы) – прямой контроль через тирозинкиназу функции эффекторного фермента, регулирование фосфорилирования Б.

Инсулиновые рецепторы.

• IV тип – контролируют транскрипцию ДНК. Растворимые цитозольные/ядерные Б.

Для стероидных и тиреоидных гормонов.

Агонисты – ЛВ стимулирующие рецепторы, приводят к биологическому эффекту, обладают внутренней активностью.

• Полные – вызывают мах эффект

• Частичные – не вызывают мах эффект

Антагонисты – не вызывают стимуляцию, блокируют рецепторы. Нет внутренней активности.

• Конкурентные антагонисты – занимают те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты.

• Неконкурентные антагонисты – занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору.

Взаимодействие «вещество-рецептор» осуществляется за счет межмолекуляр­ных связей. Один из видов наиболее прочной связи — ковалентная.

• тонизирование (повышение функции до нормы);

• возбуждение (повышение функции сверх нормы);

• седативное (т.е. понижение повышенной функции до нормы);

• угнетение (снижение функции ниже нормы);

• паралич (прекращение функции).

Вопрос 10. Зависимость действия лекарственных средств от дозы или концентрации. Классификация доз. Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение. Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и клиническое значение.

Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер.

Дозой называют количество вещества на один прием (обычно обозначается как разовая доза).

1. Терапевтические - дозы, дающие лечебный эффект. Минимальной, или пороговой, называется такая доза, ниже которой действие ЛВ не проявляется. Средняя терапевтическая — доза, наиболее часто используемая для лечения больных, рассчитана на мужчину – 70кг – 25-33 года. Высшая терапевтическая — доза, которая может быть назначена больному без вреда для организма.

2. Доза, вызывающая отравление, называется токсической.

3. Летальная — та доза, после приема которой наступает смэрть.

По приему дозы делятся на разовые, суточные, курсовые и ударные.

Разовая доза (pro dosi) предназначена на одни прием, суточная (pro die) — в течение суток дробно или однократно, курсовая — на весь курс лечения. Ударная — это доза, равная обычно 2—3 разовым, назначаемая обычно для первого, реже последующих 2—3 приемов ЛС.

Единицы дозирования ЛС:

1) в граммах или долях грамма ЛС

2) количество ЛС в расчете на 1 Кг массы тела (например, 1 Мг/кг) или на единицу поверхности тела (например, 1 Мг/м2)

Цели дозирования ЛС:

1) определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2) избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС: 1) энтерально 2) парентерально.

Варианты введения ЛС:

А) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

Б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования), но поддерживается терапевтическая концентрация вещества в крови.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса. Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата.

Кумуляция - усиление действия лекарственного вещества при повторном его введении.

1. Материальная кумуляция – накопление в организме фармакологического вещества. Типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются/стойко связываются в организме (сердечные гликозиды из группы наперстянки). Может быть причиной токсических эффектов. Необходимо постепенно уменьшать дозу/увеличивать интервалы между приемами препарата.

2. Функциональная кумуляция – накапливается эффект, а не вещество (спирт этиловый действует на ЦНС – белочка).

• Привыкание – снижение эффективности веществ при их повторном применении. Может быть связано с уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения. Дозу необходимо повышать/заменять другим препаратом, но может возникнуть перекрестное привыкание (если те же рецепторы).

• Тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого приема (эфедрин при повторном применении через 20мин вызывает меньший подъем АД, чем при 1 инъекции).

Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приему вещества, с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих ЛЗ.

• Психическая ЛЗ – вызывается эмоциональный дискомфорт (кокаин)

• Физическая ЛЗ – вызывается тяжелое состояние, соматические нарушения, расстройство функций систем вплоть до смерти (морфин, героин).

• Синдром абстиненции (отмены).

Сенсибилизация - повышение чувствительности организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению аллергических реакций, расценивается как патологическое явление и осложнение медикаментозной терапии.

• Синдром отдачи - возникает при отмене препарата, а не на него. Возникает реакция по типу: что подавляли, то после отмены препарата проявляется еще сильнее (барбитураты подавляют быструю фазу сна, при резкой отмене β-блокаторов возникает тахикардия).

• Синдром отмены – резкое обострение основного заболевания. Глюкокортикоиды (собственные глюкокортикоиды перестают нарабатываться в нормальном количестве) – при резкой их отмене возникает острая надпочечниковая недостаточность.

1. Механизм активной сенсибилизаии (развитие аллергической реакции через антителообразование на антиген)

2. Анафилаксия: шоковые реакции (снижение устойчивости к действию антигена в результате иммунизации: иммуноглобулины = гистамин, простогландины, лейкотриены)

В развитие любой аллергической реакции выделяют три фазы: 1 фаза - иммунологическая, происходит выработка и накопление аллергических антител, реакция антител - антитело; 2 фаза - патохимическая, связанная с освобождением большого количества БАВ - медиаторов аллергии.

Гистамин вызывает расширение периферических сосудов -> коллапс, резкое падение артериального давления. Повышается проницаемость сосудов -> отек слизистых, повышается секреция бронхиальных желез, ведущая к обструкции бронхиального дерева, спазм гладкой мускулатуры бронхов приводит к асфиксии, спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта вызывает абдоминальные боли.

Вопрос 11. Ключевые принципы и документы стандартизации медицинской помощи: клинические рекомендации, критерии оценки качества, порядки оказания и стандарты медицинской помощи. Роль клинических рекомендаций в системе здравоохранения.

Закон 323-ФЗ от 21.11.2011 «Об основах охраны здоровья граждан»

Статья 10. Доступность и качество медицинской помощи. Доступность и качество медицинской помощи обеспечиваются: 4) применением порядков оказания медицинской помощи и стандартов медицинской помощи;

Идеология доказательной медицины • Использование в клинической практике тех вмешательств, эффективность и относительная безопасность которых ДОКАЗАНА, т.е. подтверждена в правильно организованных и проведенных исследованиях (с применением современных эпидемиологических методов и адекватного статистического анализа)

Разработка доказательных клинических руководств/рекомендаций.

Критерии оценки качества медицинской помощи включают в себя оценку качества от ведения амбулаторной карты до правильного написания эпикриза. Они включены в Перечень нормативных правовых актов и групп нормативных правовых актов, содержащих обязательные требования, в отношении которых не применяются положения частей 1, 2 и 3 статьи 15 Федерального закона "Об обязательных требованиях в Российской Федерации", утвержденный постановлением Правительства Российской Федерации от 31 декабря 2020 года N 2467.

Порядок оказания медицинской помощи – это официальный нормативно-правовой документ, в котором закреплена совокупность мероприятий организационного характера, направленных на своевременное обеспечение оказания гражданам медицинской помощи надлежащего качества и в полном объеме. Порядки оказания медицинской помощи предусмотрены для всех видов медицинской помощи, но на счёт бед с головой не видел.

Стандарты медицинской помощи – установленные компетентным органом государственной власти требования к оказанию медицинскими организациями медицинской помощи применительно к определенным видам медицинской помощи либо конкретным болезням (группам болезней). Их дохрена.

Клинические руководства (рекомендации) – утверждения, разработанные с помощью определенной методологии и призванные помочь врачу и больному принять решение о рациональной помощи в различных клинических ситуациях.

Указание уровня убедительности доказательств, обосновывающих рекомендации (А, В, С…)