Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы
Леводопа (Levodopa; левовращающий изомер ДОФА) – один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначается внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1 %) путём активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина в этом случае неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер). Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени – тремор.
Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развитие заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в чёрной субстанции). Примерно через 4–5 лет эффективность леводопы значительно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приёма леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2–3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность – синдром on-off (включение-выключение). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при болезни Хантингтона.
Для ослабления указанного синдрома применяют препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофаминергическую передачу.
Леводопу не применяют при паркинсонизме, вызванном нейролептиками (леводопа уменьшает симптомы паркинсонизма, но одновременно снижает нейролептическое действие).
Побочные эффекты леводопы:
− тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра);
− нарушение аппетита;
− бессонница, ночные кошмары;
− ажитация, тревога;
− депрессия;
− дезориентация, галлюцинации;
− ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, связанные с действием дофамина, образующегося из леводопы на периферии (дофамин расширяет кровеносные сосуды за счёт стимуляции D2-рецепторов, а также стимулирует β1-адренорецепторы сердца);
− анемия, лейкопения, тромбоцитопения;
− кожный зуд, сыпь.
Противопоказана леводопа при психозах, закрытоугольной глаукоме.
Для уменьшения побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, – карбидопой (Carbidopa) или бенсеразидом (Benserazide). При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии, и большее количество леводопы поступает в ЦНС. Это позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы и уменьшить побочные эффекты леводопы, связанные с образованием дофамина на периферии.
Комбинированные препараты – леводопа + карбидопа (Levodopa + Carbidopa; наком; синемет), леводопа + бенсеразид (Levodopa + Benserazide; мадопар) действуют быстрее, чем только леводопа, позволяют поддерживать концентрацию леводопы в течение нескольких часов на одном уровне, однако чаще вызывают дискинезию.
Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон (Entacapone), который ингибирует КОМТ, и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.
Селегилин (Selegiline; депренил, когнитив, юмекс) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы. Препарат назначают внутрь. Метаболизируется в печени, экскретируется с мочой.
Противопоказания. Гиперчувствительность, экстрапирамидные расстройства, не связанные с дефицитом дофамина (эссенциальный тремор, хорея Гентингтона); беременность, кормление грудью.
Побочные эффекты. Тревожность, утомляемость, головная боль, фотосенсибилизация, депрессия, галлюцинации, аритмия, отёки, диспепсия.
Амантадин (Amantadine; мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинергические нейроны neostriatum (блокирует NMDA–рецепторы). Препарат назначают внутрь. Выводится в основном почками в неизменном виде.
Противопоказания. Гиперчувствительность, психоз (в том числе в анамнезе), эпилепсия, тиреотоксикоз, глаукома, гиперплазия предстательной железы, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность (особенно I триместр), грудное вскармливание.
Побочные эффекты. Головокружение, инсомния, раздражительность, снижение остроты зрения, тремор, судороги, тахикардия, ортостатическая гипотензия, анорексия, диспепсия, дерматоз.
Мемантин (Memantine) – производное адамантана; сходен по свойствам с амантадином. Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Способствует высвобождению дофамина (и, вероятно, норадреналина) и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Помимо антипаркинсонического эффекта мемантин оказывает психостимулирующее действие (улучшает ослабленную память, концентрацию внимания). Ослабляет спастические состояния скелетных мышц при поражениях центральной нервной системы.
Применяют мемантин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, особенно при сопутствующей деменции, ослаблении памяти, способности к концентрации внимания, потере интереса к деятельности, а также при спастических состояниях скелетных мышц вследствие инсульта, черепно-мозговых травм. Метаболизируется печенью, выводится почками.
Противопоказания. Гиперчувствительность, спутанность сознания, выраженные нарушения функции почек.
Побочные эффекты. Головокружение, внутреннее или двигательное беспокойство, повышенная возбудимость, усталость, повышение внутричерепного давления, тошнота.
Бромокриптин (Bromocriptine; лактодел, парлодел) стимулирует дофаминовые В2-рецепторы. Применяется внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в основном в сочетании с леводопой). Кроме того, бромокриптин применяют для прекращения лактации, при бесплодии, связанном с гиперпролактинемией, при акромегалии.
Противопоказания. Гиперчувствительность, гестоз, заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипо- или гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, заболевания клапанного аппарата сердца в анамнезе, выраженное нарушение ритма, эндогенный психоз, печеночная недостаточность.
Бромокриптин и лизурид (допергин, лизенил): полные агонисты D2-рецепторов дофамина и частичные агонисты D1-рецепторов. Тормозят секрецию пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию, уменьшают выделение гормона роста. Бромокриптин, как правило, применяют в комбинации с леводопой.
Побочки: на начальных стадиях лечения: тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия. При длительном применении возможны психические нарушения, дискинезия, непереносимость этилового спирта, запор и др.