33.Противосудорожные средства: классификация, механизмы действия, побочные эффекты. Принципы лечения эпилепсии.

Противоэпилептические средства назначают внутрь систематически в течение длительного времени для предупреждения приступов эпилепсии.

Только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог.

В связи с длительным применением противоэпилептических средств особое значение приобретают их побочные эффекты.

Действие противоэпилептических средств направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препараты, которые подавляют возбудительные или усиливают тормозные процессы.

Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na⁺-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са²⁺-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).

Для активации тормозных процессов применяют вещества, которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС – ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).

Н екоторые препараты оказывают более сложное действие. Например, вальпроевая кислота (вальпроат) блокирует Na⁺-каналы, Са²⁺-каналы Т-типа и повышает уровень ГАМК.

П ри лечении эпилепсии применяют также ингибиторы карбоангидразы.

Для предупреждения парциальных судорог используют карбамазепин (средство выбора), фенитоин, вальпроевую кислоту, а также габапентин, ламотриджин, клоназепам.

Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевую кислоту, а также примидон, ламотриджин.

Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроевую кислоту, клоназепам, триметадион.

Для предупреждения миоклонических судорог применяют вальпроат, клоназепам, а также ламотриджин.

Д ля купирования (прекращения) эпилептического статуса внутривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, фенобарбитал-натрий, а в более тяжёлых случаях – тиопентал-натрий.

Средства, блокирующие Na⁺-каналы

Фенитоин (Phenytoin; дифенин, дилантин) – эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков 1 раз в сутки (t_1/2 фенитоина – 12–24 ч). При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.

Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na⁺-каналы (фенитоин замедляет восстановление активности Na⁺-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение

Фенитоин снижает высвобождение норадреналина, ацетилхолина, серотонина, возбуждающих аминокислот.

В связи с блокадой Na⁺-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие.

Противопоказания. Гиперчувствительность, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия.

Побочные эффекты фенитоина: головная боль; тошнота; нистагм, диплопия; атаксия, тремор; гиперплазия десен; кожная сыпь, зуд; гирсутизм. Возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.

Карбамазепин (Carbamazepine; тегретол, финлепсин) – блокатор Na⁺-каналов. Препятствует возникновению очага возбуждения в головном мозге и распространению судорожной активности.

Механизм действия. Увеличивает продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейрона •тормозит выделение глутаминовой кислоты •Обладает свойствами трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и агрессивность.

Показания. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах; обезболивание при невралгии тройничного нерва и глоссо-фарингеальной невралгии; диабетическая нейропатия; аффективные расстройства, острые маниакальные состояния (маниакальная фаза маниакально-депрессивного психоза); может ослаблять проявления синдрома алкогольной абстиненции; при несахарном диабете карбамазепин снижает диурез и жажду. Не применяют при абсансах и миоклонической эпилепсии.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в том числе к трициклическим антидепрессантам), AV блокада, миелосупрессия или острая порфирия в анамнезе.

Побочные эффекты карбамазепина: тошнота; головная боль; сонливость; диплопия; аритмии; атаксия; нарушения функции печени; анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз; необходимы систематические анализы крови). В связи с холиноблокирующими свойствами карбамазепин может вызывать нарушение аккомодации, сухость во рту, констипацию.

Вальпроевая кислота (Valproic acid; конвулекс) и вальпроат натрия (Valproate sodium; депакин) блокируют Na⁺-каналы и отчасти Са²⁺-каналы Т-типа. Активируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты) и ингибируют ГАМК-трансаминазу (повышается уровень ГАМК).

Эффективны для профилактики тонико-клонических судорог, парциальных судорог и атипичных абсансов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе «семейная» (смерть близких родственников на фоне приема вальпроевой кислоты), заболевания печени и поджелудочной железы (у части пациентов возможно значительное снижение метаболизма в печени), геморрагический диатез.

Побочные эффекты: седативное действие; атаксия, тремор; тошнота; боли в области желудка; нарушения функции печени; тромбоцитопения, нейтропения; алопеция.

Ламотриджин (Lamotrigine) блокирует Na⁺-каналы пресинаптической мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глутаминовой кислоты.

Применяют ламотриджин для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог, а также при атипичных абсансах.

Противопоказания. Повышенная чувствительность (например, кожная сыпь, ангионевротический отек, острая крапивница, обширный зуд, изъязвление слизистой оболочки) к ламотриджину.

Топирамат (Topiramate) блокирует Nа⁺-каналы, повышает частоту активации ГАМК_А-рецепторов. Применяют при парциальных и генерализованных судорогах.

Противопоказания. Гиперчувствительность.

Побочные эффекты. Повышенная утомляемость, атаксия, спутанность сознания, головокружение, парестезия, гипестезия, сонливость, анорексия, гингивит, тошнота, уменьшение массы тела, боль в животе, озноб, лейкопения, диспноэ, отек, носовое кровотечение, нефролитиаз, импотенция.

 Средства, блокирующие Са²⁺-каналы Т-типа

К этой подгруппе противоэпилептических средств относятся этосуксимид и вальпроевая кислота.

Этосуксимид (Ethosuximide; суксилеп) – основное средство для профилактики абсансов, которые связывают с блокированием Са²⁺-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разрядами нейронов таламуса.

Длительная терапия этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с абсансов на указанные виды припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифинином и карбамазепином.

Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, заболевания крови, порфирия.

Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия; сонливость; головная боль; фотофобия; лейкопения, тромбоцитопения; крапивница.