32. Снотворные средства: классификация, механизм действия, влияние на стадии сна, применение, побочные эффекты.
Снотворными средствами называют лекарственные вещества, которые вызывают у человека состояние, близкое к естественному (физиологическому) сну. При бессоннице с помощью снотворных средств можно ускорить наступление сна, увеличить его продолжительность и глубину. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаивающее) действие.
Для наркоза их не применяют из-за небольшой наркотической широты и длительного действия — нельзя управлять глубиной наркоза
Идеальное снотворное:
Способствует быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе.
Не должно иметь усиления действия при увеличении дозы (во избежание ее наращивания самими пациентами).
Должно снижать число ночных пробуждений.
Увеличивает продолжительность сна.
Не должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и «возвратную» бессонницу, создавать опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, иметь длительный период полуэлиминации, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения.
Различают:
1) снотворные средства с ненаркотическим типом действия (бензодиазепины и др.);
2) снотворные средства с наркотическим типом действия (барбитураты, хлоралгидрат).
Барбитураты. Снотворный, противотревожный, амнестический, противосудорожный и центральный миорелаксирующий эффекты. Сон – «вынужденный», близкий к наркотическому.
Бензодиазепины. Сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при повышении дозы добавляется снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние.
Производные циклопирролона и имидазопиридина – в малых дозах проявляют седативное и снотворное действие, по мере увеличения дозы — также противотревожный и противосудорожный
Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
К этой группе веществ относят:
1) бензодиазепины;
2) небензодиазепиновые блокаторы бензодиазепиновых рецепторов;
3) блокаторы гистаминовых Η1-рецепторов;
4) мелатонин.
Бензодиазепины
Бензодиазепины – большая группа соединений, которые используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпилептических, миорелаксирующих средств. Бензодиазепин — оказывает противотревожное, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние. Близки к транквилизаторам.
Эти соединения стимулируют в ЦНС бензодиазепиновые рецепторы (ω1-рецепторы), которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами (рис. 36).
Рис. 36. Механизм действия ГАМК, диазепама и флумазенила. При действии ГАМК на ГАМКА-рецепторы (Р – рецепторные места связывания) открываются CP-каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона. Диазепам действует на модулирующие места связывания (М; бензодиазепиновые рецепторы) и повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК. Флумазенил блокирует бензодиазепиновые рецепторы.
При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются Сl–-каналы, ионы Сl– входят в нервные клетки, это ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны и тормозным эффектам. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия Сl–-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.
Механизм тезисно:
Анксиолитический и снотворный эффекты связаны преимущественно с их угнетающим влиянием на лимбическую систему
Мышечно-расслабляющее – подавление полисинаптических спинальных рефлексов.
Эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω1 ω2 и ω5 — эти рецепторы аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами
Действие сопровождается повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения более частое открывание ионофореза хлора.
Реакция происходит только в присутствии ГАМК. усиливают ГАМК-ергическое торможение.
Взаимодействие с рецепторами ω1 ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров рецепторов ω2 и ω5 = развитие противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения);
2) седативный;
3) снотворный;
4) миорелаксирующий;
5) противосудорожный;
6) амнестический; в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию на несколько часов (нарушается трансформация кратковременной памяти в длительную память, и впоследствии человек не помнит, что происходило в эти часы; это может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).
При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20–25 мин, которые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сновидениями и быстрыми движениями глазных яблок – Rapid Eye Movements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, безусловно, способствуют их анксиолитические свойства: уменьшается тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружающие раздражители.
В качестве снотворных средств из бензодиазепинов чаще всего используют нитразепам, флунитразепам, темазепам, триазолам, эстазолам, мидазолам.
Нитразепам (Nitrazepam; радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6–8 ч. В связи с длительной элиминацией (t1/2 – 18–49 ч) при повторных назначениях возможна кумуляция препарата.
При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты:
1) вялость, сонливость, замедленные реакции;
2) возможны диплопия (двоение в глазах), нистагм;
3) кожный зуд, сыпь;
4) выраженный синдром отмены – тревога, ночные кошмары, бессонница.
От барбитуратов нитразепам (и другие производные бензодиазепина) отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).
Флунитразепам (Flunitrazepam; рогипнол) по химической структуре и свойствам сходен с нитразепамом; действует несколько короче (t1/2 – 16–36 ч). Назначают флунитразепам внутрь при бессоннице, а также внутримышечно – для премедикации перед хирургическими операциями, внутривенно – для введения в наркоз.
Темазепам (Temazepam) и триазолам (Triazolam) действуют менее продолжительно (t1/2 – 8 и 3 ч соответственно). Их назначают в качестве снотворных средств внутрь за 30 мин до сна, в основном при нарушениях засыпания. При применении этих препаратов последействие практически отсутствует. Однако более выражен синдром отмены.
Эстазолам (Estazolam) назначают внутрь в качестве снотворного средства (t1/2 – 17 ч).
Мидазолам (Midazolam; дормикум) – эффективное снотворное средство непродолжительного действия (t1/2 – 1,5–2 ч). После приёма внутрь снотворное действие проявляется через 20 мин. Применяют мидазолам при нарушениях засыпания. Выраженное угнетающее влияние мидазолама на ЦНС связывают не только со стимуляцией бензодиазепиновых рецепторов, но и с нарушением обратного нейронального захвата ГАМК, что ведёт к повышению уровня ГАМК в тканях мозга.
При внутривенном введении мидазолам вызывает глубокий сон через 2–3 мин и может быть использован для введения в наркоз. По сравнению с диазепамом мидазолам меньше раздражает вены и реже вызывает тромбофлебиты. Внутримышечно мидазолам вводят для премедикации перед хирургическими операциями.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. При резкой отмене бензодиазепинов усиливаются тревога, страхи, бессонница, ночные кошмары.
Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (Flumazenil).
Средней продолжительности эффекта (ТЕМАЗЕПАМ длительного действия (НИТРАЗЕПАМ, ФЛУНИТРАЗЕПАМ)
Постсомническое действие = сонливость, вялость, мышечная слабость, замедление психических и двигательных реакций
Наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Эффект на протяжении 3 — 4 нед.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна.
В результате систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней.
Может ухудшать течение расстройств дыхания во сне. Гипо-, тахикардия.
Хорошо всасывается при приеме внутрь но большая вероятность синдрома отдачи.
Противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, миастении.