1. В/в путь введения:

Преимущества:

1)быстрая доставка ЛС с кровью к органам-мишеням

2)быстрое наступление эффекта

3)точность дозирования

4)100% биодоступность

5)доза по сравнению с пероральными в несколько раз меньше

Недостатки:

1) раздражение, некротизирование тканей (при п\к тоже)

2) тромбоз (нельзя вводить масляные растворы)

3) болезненность

4) необходимость медперсонала и стерильность

1. Интрастернально – при невозможности в/в введения (дети, старики)

2. Внутрибрюшинно - антибиотики во время полостных операций

3. Субарахноидально – ЛС, плохо проникающие через ГЭБ, анестетики с целью спинномозговой анестезии.

4. Накожно (например, нитроглице­рин).

5. Ионофоретическим введением ионизированных веществ (с кожи или со слизистых оболочек). Их всасывание обеспечивается слабым элек­трическим полем.

6. Интраназально (в частности, адиурекрин)

7. Ингаляционный (аэрозоли)

Доклинические исследования – это научные исследования, направленные на получение первичных результатов о эффективности и безопасности использования лекарственного препарата in vivo.

Фаза I: соответствует первому применению исследуемого препарата у человека и может длиться несколько месяцев. Молекула обычно тестируется в группе от 20 до 100 человек (здоровых добровольцев) для оценки переносимости и фармакокинетики (изучение того, что происходит с лекарством в организме). На этом этапе также определяется самая высокая и безопасная доза для применения у пациентов.

Фаза II: оценка эффективности препарата в группе от нескольких десятков до нескольких сотен пациентов. На этом этапе проверяется, активна ли молекула в лечении целевого заболевания, определяется оптимальная доза и регистрируются побочные эффекты.

Фаза III: часто упоминается как «ключевое исследование». Молекула тестируется на большей группе пациентов, состав которой может достигать нескольких тысяч человек. На этом этапе можно определить соотношение польза / риск и выработать меры предосторожности при дальнейшем использовании молекулы. По завершении этого этапа в органы здравоохранения может быть подана заявка на получение регистрационного удостоверения (РУ).

Фаза IV: проводится после получения регистрационного удостоверения. На этом этапе изучается переносимость и эффективность лекарства в долгосрочной перспективе. Постмаркетинговый мониторинг важен, потому что даже после многочисленных исследований определенные эффекты препарата могут быть не полностью изучены.

Вопрос 6. Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Биологическая доступность: клиническое значение; факторы, влияющие на биологическую доступность. Биоэквивалентность лекарственных средств. Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств. Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

Абсорбция — это сложный процесс, в результате которого лекарственное вещество из места введения поступает в системный кровоток, а затем к тканевым рецепторам, вызывая фармакологические эффекты.

1. Пассивная диффузия – через мембрану клеток. Определяется градиентом кон­центрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные неполярные вещества.

2. Облегченная диффузия - участвуют транс­портные системы, функционирующие без затраты энергии.

3. Фильтрация через поры мембран - диаметр пор в мембране эпителия ки­шечника невелик (примерно 0,4 нм). Поэтому через них диффунди­руют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (напри­мер, мочевина).

4. Активный транспорт - участвуют транспортные системы кле­точных мембран, характеризуется избирательностью к определенным соедине­ниям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транс­порта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, амино­кислот, пиримидинов.

5. Пиноцитоз - происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли).

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата.

Факторы:

1) Физические свойства ЛС (гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость).

2) Лекарственные формы препарата, способ введения.

3) Натощак или после приема пищи, скорость опорожнения желудка.

4) Индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей.

5) Взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином).

6) Индивидуальные особенности (пол, возраст, масса тела).

7) Биотрансфромация и эламинация вещества.

Биоэквивалентность - сходство фармакокинетических параметров по отношению к оригинальному препарату. Основные критерии биоэквивалентности — степень и скорость всасывания лекарства, время достижения максимальной концентрации в крови и её значение, характер распределения препарата в тканях и жидкостях организма, тип и скорость выведения препарата.

1. Капиллярная стенка – имеет характер пористой мембраны, пора = 2нм. Белки плазмы и их комплексы с препаратами не проходят. Гидрофильные и липофильные соединения хорошо проходят.

2. ГЭБ – эндотелий капилляров мозга не имеет пор, практически отсутствует пиноцитоз. Глиальные элементы (астроглия) выстилают наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны.

Плохо проходят полярные соединения, липофильные – хорошо. Путем диффузии и активного транспорта.

В эпифизе, задней доле гипофиза, продолговатом мозге ГЭБ практически отсутствует. При воспалении оболочек ГМ, проницаемость ГЭБ увеличивается. Прохождение через ГЭБ регулируется Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

3) Плацентарный барьер – липофильные соединения проходят путем диффузии. Ионизированные поляр­ные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту про­никают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый транспортер.

Вопрос 7. Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы, влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование. Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.

Распределение зависит от: растворимости ЛС в воде и липидах, связи ЛС с белками крови, особенностей регионарного кровотока и биологических барьеров.

Распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям. Значительное количество веществ накапливается на путях их выведения. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабже­ния органа или ткани. Лекарственные средства, циркули­рующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особен­но альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые поляр­ные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.

Фазы распределения

1. Поступление ЛС в органы, зависит от их кровоснабжения.

2. Соединение ЛС с белками плазмы.

Депонируют ЛС за счет обратимых связей. В жировых депо задерживаются липофильные соединения (некоторые средства для наркоза).

В био­трансформации лекарственных средств при­нимают участие многие ферменты, из ко­торых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превра­щая их в более гидрофильные.

1. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза.

• Окислению подвергаются: имизин, аминазин, гистамин, кодеин за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода, Цитохрома Р-450.

• Восстановлению подвергаются: левомицетин, нитразепам под влиянием системы нитро – и азоредуктаз.

• Гидролизуются: сложные эфиры (новокаин, атропин, дитилин) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

2. Конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся при­соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химичес­ких группировок или молекул эндогенных соединений.

Метилирование веществ (гистамин, катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), с сульфатами (левомицетин).

В процессах конъюгации участвуют ферменты: глюкоронилтрансфераза, метилтрансферазы, сульфотрансфераза.

В результате биотрансформаций ЛС теряют свою биологическую активность.

Ингибиторы микросомальных ферментов: левомицетин, немикросомальных: антихолинэстеразные средства. Они пролонгируют эффекты препаратов.

Индукторы синтеза микросомальных ферментов: фенобарбитал.

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, способные вызвать нарушение биологических процессов, не обязательно яды или токсины.

В большинстве случаев ксенобиотики, попадая в живые организмы, могут вызывать различные прямые нежелательные эффекты, либо вследствие биотрансформации образовывать токсичные метаболиты: токсические или аллергические реакции, изменение наследственности, снижение иммунитета, специфические заболевания (болезнь минамата, рак)

Примеры ксенобиотиков: тяжёлые металлы (кадмий, свинец, ртуть и другие), фреоны, нефтепродукты, пластмассы