28) Миорелаксанты: классификация, механизм и особенности действия, синергисты и антагонисты, применение.

Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц - миорелаксанты. Более точное название - миорелаксанты периферического действия, так как известны миорелаксанты центрального действия (например, бензодиазепины).

Миорелаксанты применяют в основном в хирургической практике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. В настоящее время средства для наркоза комбинируют с миорелаксантами. Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. В дальнейшем из растений, используемых для изготовления кураре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата. После внутривенного введения тубокурарина расслабление скелетных мышц начинается через 1-2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3-5 мин.

Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, туловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких).

Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зависимости от дозы 40-60 мин. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэтической дозы называют широтой миопаралитического действия. У тубокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких. Блокируя NM-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим ацетилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидеполяризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолинэстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соединения с NM –холинорецепторами. При этом нервно-мышечная передача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях.

Тубокурарин и другие вещества такого же типа называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия. Эти вещества называют также курареподобными средствами. В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганглиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его применении снижается артериальное давление. В связи с гистаминогенным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.

Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анестезиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипекуроний, атракурий, мивакурий.

Панкуроний (павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М2-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикардию. После внутривенного введения препарата миорелаксация развивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин.

Пипекуроний (ардуан) отличается длительностью действия - около 2 ч.

Векуроний (норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия - около 30 мин.

Мивакурий действует 10-20 мин, так как гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэстераза, псевдохолинэстераза).

Атракурий действует 15—30 мин, так как подвергается неэнзиматическому гидролизу и частично - действию бутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у больных с печеночной или почечной недостаточностью.

В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия используют антихолинэстеразные средства, в частности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связанных с активацией парасимпатической иннервации, за 5-10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию).

Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного действия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из которых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинилхолин, дитилин, листенон). По химическому строению суксаметоний представляет соединение двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на NM-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мембраны и кратковременные сокращения мышечных волокон - мышечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие суксаметония отличается от действия ацетилхолина. Суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вызывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мышечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслабление скелетных мышц. Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3—5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2—6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания свежей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).

В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполяризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества

1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови,

2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стойкой деполяризации).

Побочные эффекты суксаметония:

• мышечные боли после окончания хирургической операции (связаны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препарата); возможен рабдомиолиз;

• гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К+ в связи со стойкой деполяризацией);

• брадикардия (суксаметоний может стимулировать М2-холинорецепторы сердца);

• тахикардия и артериальная гипертензия (может быть при повторных введениях в связи со стимуляцией суксаметонием симпатических ганглиев);

• сердечные аритмии;

• повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц; при этом затрудняется отток внутриглазной жидкости);

• повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие);

• «двойной блок»; при многократных (6-8 раз) повторных введениях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной передачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенситизацией NM-холинорецепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные средства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;

• гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гиперчувствительности (крапивница, бронхоспазм);

• злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном применении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим сокращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41—43 °С; злокачественная гипертермия связана с повышенным высвобождением Са2+ из саркоплазматического ретикулума; для ее устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума.

Миорелаксанты периферического действия применяют в основном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. При операциях на сердце и легких используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Под действием миорелаксантов удается значительно легче вправлять вывихи, производить репозицию костных отломков при переломах. Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).

Миорелаксанты применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т.е. в случаях, когда наблюдаются сильные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабление мышц, устраняют судороги.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

29) Местные анестетики: классификация, механизм действия. Резорбтивное действие и побочные эффекты местных анестетиков. (I – лекция, II - Харкевич)

I

К местным анестетикам относятся лекарственные средства, которые в определенных концентрациях блокируют нервную проводимость. Они действуют на любую часть нервной системы и на любые виды нервных волокон. Контактируя с нервным стволом, местные анестетики приводят к моторному и сенсорному параличу в иннервируемых областях. Многие вещества приводят к блокаде нервной проводимости, но при этом вызывают необратимые повреждения нервных клеток. Местные анестетики, воздействуя на нервные клетки, блокируют их функциональную активность только на определенное время, в дальнейшем же их функция вновь нормализуется.

Классификация:

1. Сложные эфиры бензойной кислоты (кокаин, бенкаин)

2. Сложные эфиры пара-аминобензойной кислоты (новокаин)

3. Сложные эфиры аминобензойной и бензойной кислот (дикаин)

4. Амиды гетероциклической и ароматической кислот (совкаин, новокаинамид)

5. Амиды ароматических аминов - анилиды (лидокаин, бупивакаин, мепивакаин)