157) Противоопухолевые средства: антиметаболиты. Классификация, механизм действия, фармакодинамические эффекты, клиническое применение, реестр побочных эффектов, противопоказания.

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества.

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (аметоптерин)

Антагонисты пурина

Меркаптопурин (леупурин, пуринетол)

Антагонисты пиримидина

Фторурацил (флуороурацил)

Фторафур (тегафур)

Цитарабин (цитозар)

Флударабина фосфат (флудара)

По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК.

Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидилсинтетазы.

Показания. Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопурин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрослых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинированной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молочной железы.

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологической картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляется несколькими месяцами.

Противопоказания к применению метотрексата: гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия (в том числе гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Противопоказания к применению меркаптопурина: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям и в моче обнаруживаются его метаболиты.

Побочные эффекты. Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эффективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фторурацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части пациентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он всасывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Противопоказания: гиперчувствительность, терминальные стадии заболевания, кахексия, аплазия костного мозга (число лейкоцитов менее 5·10⁹/л, количество тромбоцитов менее 100·10⁹/л), стоматит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, выраженная функциональная недостаточность печени и почек, тяжелые системные инфекции (или угроза их развития), беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наиболее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошнота, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

В связи с тем, что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из которого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фторурацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени.

Метаболизируется печенью, выводится почками.

Противопоказания: гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата; установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов; одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин); беременность и период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

Побочные эффекты: диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фторурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой кишок, раке желудка, кожных лимфомах и диффузном нейродермите.

Применяют внутрь. Метаболизируется в печени, выводится почками.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату; терминальная стадия болезни; острые профузные кровотечения; тяжелые нарушения функции печени и/или почек; лейкопения (<3000/мкл); тромбоцитопения (<100 000/мкл); анемия (уровень гемоглобина <65 г/л); беременность; период грудного вскармливания.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, головокружение, сонливость, кардиалгия, стенокардия, диплопия, алопеция.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (цитозин-арабинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкемиях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флудара) в основном используют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности.

Тиогуанин. В организме человека тиогуанин быстро метаболизируется в активные внутриклеточные производные, основным из которых является 6-тиогуаниловая кислота. Эта кислота ингибирует ферменты, участвующие в синтезе и утилизации пуриновых нуклеотидов: после превращения в ди- и трифосфатные производные встраивается в виде «ложных» фосфодиэфирных мостиков в растущие цепи ДНК и РНК, нарушая таким образом их синтез.

Применяют внутрь. Метаболизируется в печени, выводится почками.

Противопоказания: гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (лейкопения — менее 3х10⁹/л, тромбоцитопения — до 100х10⁹/л), в т.ч. вследствие предшествующей лучевой терапии; подагра или нефроуролитиаз в анамнезе, недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (катализирует образование активного метаболита), нарушение функции печени и почек, острые инфекционные заболевания (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь, зуд, тромбоцитопения, лейкопения, нефропатия, угнетение иммунитета.

Цитарабин. Противоопухолевая активность обусловлена активацией исходного вещества в тканях путем фосфорилирования с образованием цитарабинтрифосфата, который является эффективным ингибитором ДНК-полимеразы. Подавляет синтез ДНК, незначительно действует на синтез РНК и белка, обладает S-фазовой специфичностью.

Применяется внутривенно, подкожно, интратекально. Метаболизируется пенью, выводится почками.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, грудное вскармливание.

Побочные эффекты: периферическая полинейропатия, лейкопения, тромбоцитопения, бронхоспазм, тошнота, рвота, потеря аппетита, стоматит, нефропатия, кожный зуд, пигментация.

Флударабина фосфат (флудара). Внутри клетки рефосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (основного метаболита). Последний блокирует синтез ДНК.

Применяют внутривенно и внутрь. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), декомпенсированная гемолитическая анемия, беременность и период кормления грудью.

Побочные эффекты: периферическая нейропатия, слабость, тревожность, утомляемость, миелосупрессия, отёк лёгких или диффузный интерстициальный пневмонит с реакцией гиперчувствительности, тошнота, рвота, диарея, кожная сыпь.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2160.htm

Тавкон Юрьевич

158) Противоопухолевые средства: алкалоиды растительного происхождения, противоопухолевые антибиотики. Классификация, механизм действия, фармакодинамические эффекты, клиническое применение, реестр побочных эффектов, противопоказания.

Препараты растительного происхождения:

1. Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин

2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер

3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид

4. Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан

5. Алкалоиды безвременника великолепного – колхамин

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного.

Применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). Злокачественные клетки погибают, а нормальные клетки эпителия практически не повреждаются.

Побоные эффекты. Во время лечения может развиться раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль). После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом. Сильно угнетает кроветворение, вызывает диарею, выпадение волос при резорбтивном действии.

Противоопухолевая активность у алкалоидов растения барвинок винбластина, винкристина – оказывают антимитотическое действие и блокируют митоз в стадии метафазы.

Винбластин (розевин) применяют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме.

Вводят внутривенно. Метаболизируется печенью, выводится кишечником.

Побочные эффекты: угнетение кроветворения, диспепсические явления, боли в животе. Обладает раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

Противопоказания: гиперчувствительность, лейкопения, инфекционные заболевания, угнетение функции костного мозга, беременность, кормление грудью.

Другой алкалоид барвинка розового - винкристин - в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, других гемобластозов и истинных опухолей.

Вводят внутривенно. Метаболизируется печенью, выводится кишеником с желчью.

Побочные эффекты: неврологические нарушения (атаксии, нарушения нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), поражения почек (полиурии, дизурии).

Противопоказания: гиперчувствительность, инфекционные заболевания, нейродистрофические заболевания (в частности демиелинизирующая форма синдрома Шарко — Мари — Тута), интратекальное введение (возможен летальный исход), беременность, кормление грудью.

К препаратам растительного происхождения относят подофиллин. Применяют местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина — эпиподофиллотоксины. К ним относятся тенипозид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид применяют при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид - при гемобластозах.

К препаратам растительного происхождения алкалоиды тисового дерева таксаны – Таксол, обладающие антимитотической активностью. Применяют при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Вводят внутривенно капельно. Метаболизм точно не известен, предполагают, что метаболизируется печенью и выводится с желчью.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, угнетение функций костного мозга, патологии печени (увеличение выработки ферментов, некроз клеток), алопеция и общее недомогание.

Противопоказания: тяжелые реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент, входящий в состав препарата, особенно полиоксиэтилированное касторовое масло; при беременности и в период кормления грудью, у больных с солидными опухолями при исходном содержании нейтрофилов менее 1500/мм³, а также у больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, при исходном (или зарегистрированном в процессе лечения) содержании нейтрофилов менее 1000/мм³.

АНТИБИОТИКИ

1. Актиномицины — дактиномицин

2. Антрациклины — рубомицин, доксорубицин, карминомицин

3. Флеомицины — блеомицин, блеомицетин

4. Производные ауреоловой кислоты — оливомицин

5. Разного химического строения — брунеомицин, митомицин

Механизм действия. Молекулы антибиотика вклиниваются в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции. + генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (антрациклины).

Ряд антибиотиков наряду с противомикробной активностью обладает выраженными цитотоксическими свойствами, обусловленными угнетением синтеза и функции нуклеиновых кислот. К их числу относится дактиномицин (актиномицин D), продуцируемый некоторыми видами Streptomyces. Применяют дактиномицин при хорионэпителиоме матки, опухоли Вильмса у детей, при лимфогранулематозе.

Дактиномицин почти не метаболизируется, выводится кишечником. Вводят препарат внутривенно, а также в полости тела (при наличии в них экссудата).

Побочные эффекты: диспепсические явления, анемия, лейкопения, алопеция, кожная сыпь, лихорадка, гипокальциемия.

Противопоказания: гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий лишай, печеночная недостаточность.

Противобластомным эффектом обладает также антибиотик оливомицин, продуцируемый Actinomyces olivoreticuli. В медицинской практике используют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухоли яичка - семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпителиоме. ретикулосаркоме, меланоме. Вводят его внутривенно. Кроме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.

Антибиотики группы антрациклинов – Доксурубицин, Эпирубицин – применяют при саркомах мезенхимального происхождения.

Доксорубицин (адриамицин) при остеогенных саркомах, саркомах мягких тканей, при раке молочной железы и других опухолевых заболеваниях.

Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин продуцируется Actinomyces coeruleorubidus. Применяется он в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гидрохлорид (даунорубицин, дауномицин, рубидомицин) вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят препарат внутривенно.

Побочные эффекты: нарушение аппетита, стоматит, тошнота, рвота, диарея, поражение слизистых оболочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение.

Противопоказания: гиперчувствительность, кахексия, терминальная стадия опухолевых заболеваний, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, тромбоцитопения.

Блеомицин применяют при раке слизистой оболочки ротовой полости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний.

Применяют внутривенно, внутримышечно, внтуриартериально, подкожно, в полости.Расщепляется ферментами тканей, более активно в печени, выводится мочой в неизменном виде.

Побочные эффекты. Применение блеомицина ограничивают его токсическое действие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

Противопоказания: гиперчувствительность, выраженная дыхательная  недостаточность (фиброз легких, хроническая интерстициальная пневмония, острые легочные инфекции), тяжелая хроническая почечная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар), возраст старше 80 лет, беременность, кормление грудью.

Источник: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_254.htm