155) Противоопухолевые гормональные препараты: гормоны и родственные соединения, антагонисты гормонов и родственные соединения.

Из гормональных препаратов для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

• андрогены — тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

• эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

• кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамиинолон.

По механизму действия на гормоно-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (огрубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошнота и другие нежелательные эффекты.

У женщин с менопаузой более 5 лет при раке молочной железы применяют эстрогены. Очевидно, у таких больных эстрогены подавляют продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухолевых клеток.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гормонов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, является фосфэстрол (хонван) — натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстильбэстрола.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вызывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной железы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1-2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вводимым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медрокс и прогестерона ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного числа больных.

Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения

Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лейпролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»-препаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Применяются при раке предстательной железы.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном используют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Антиэстрогенным препаратом является тамоксифена цитрат (нолвадекс). Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамоксифен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метаболизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активности превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опухолях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе.

Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Может вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоиитопении, лейкопении и другие.

Созданы и антиандрогенные средства. Одним из блокаторов андрогенных рецепторов является флутамид (флуцином). По структуре он относится к производным фенилпропанамида, т.е. является нестероидным соединением. Механизм его действия связан с торможением транспорта и (или) связывания дигидротестостерона в ядрах клеток органа-«мишени» (предстательной железы). Это задерживает рост опухоли предстательной железы.

Препарат вводят внутрь. Он хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Активно метаболизируется в печени. T1/2 ~ 5—6 ч. Флутамид и его метаболиты выводятся почками. Основное применение — рак предстательной железы. Препарат обладает высокой эффективностью и у большинства больных дает длительную ремиссию. Переносится хорошо. При длительном его применении возможны гинекомастия, боли в области грудных желез. Либидо и половая потенция обычно не страдают. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (могут развиться отеки). Иногда отмечается гиперчувствительность к флутамиду, что ограничивает его применение.

156) Противоопухолевые препараты – алкилирующие соединения: классификация, история создания; токсичность; механизм действия, фармакологические эффекты; особенности клинического применения отдельных представителей класса; побочные эффекты, мониторинг профиля безопасности.

P.S. Профиль безопасности – наличие побочных эффектов и их возможное купирование.

К алкилируюшим средствам относятся препараты разных групп химических соединений.

I. Алкилирующие соединения

1. Хлорэтиламины — эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин

2. Этиленимины — тиофосфамид

3. Производное метансульфоновой кислоты — миелосан

4. Производные нитрозомочевины — нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин

5. Триазины — дакарбазин, прокарбазин

6. Соединения платины — цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

Механизм действия:

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии целостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это наиболее часто применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обеспечивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, циклофосфан и сарколизин — парентерально и энтерально.

Циклофосфан метаболизируется печенью и выводится почками.

Противопоказания: повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам; тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию); воспаление мочевого пузыря (цистит); обструкция мочевых путей; беременность и период грудного вскармливания; выраженный инфекционный процесс.

Побочные эффекты: миелосупрессия, нейтропения, иммуносупрессия, инфекции, полинейропатия, анорексия, тахикардия, кардимиопатия, стоматит, диаеря, рвота, запор, нарушение функций печени, алопеция, цистит, микрогематурия,

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относительно мало угнетает кроветворение.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приведенных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Тиофосфамид в клетках опухоли превращается в триэтилениминофосфамид, связывающий ДНК. Нарушает митотическое деление клеток и вызывает их гибель. Угнетает развитие пролиферирующей, в т.ч. опухолевой, ткани, угнетает кроветворение.

Применяется внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриплеврально и непосредственно в опухоль. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Противопоказания: общее тяжелое состояние, кахексия, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелые заболевания печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Побочные эффекты: лейкопения, тромбоцитопения, геморрагический диатез; диарея. Во время лечения необходим постоянный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови.

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойствами. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непереносимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойствами обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелкоклеточном раке легких и лимфогранулематозе, меланоме, злокачественной лимфоме. К этой группе относятся также кармустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

Нитрозометилмочевина вводится внутривенно. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Противопоказания: гиперчувствительность, нарушения функции печени и почек, выраженная лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5·10⁹/л), тромбоцитопения (менее 120·10⁹/л), выраженная кахексия, терминальная стадия заболевания, беременность, кормление грудью.

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюстофоран). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов — дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффективен при меланоме.

Дакарбазин вводится внутривенно. Метаболизируется печенью, выводится почками.

Показания: меланома, лимфогранулематоз, саркома мягких тканей (исключая саркому Капоши). В составе многокомпонентных схем химиотерапии: остеогенная саркома, саркома матки, лимфосаркома, эмбриональная рабдомиосаркома, мезотелиома плевры и брюшины, мелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, карциноид, феохромоцитома, инсулинома, нейробластома, глиома.

Противопоказания: гиперчувствительность, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность.

Побочные эффекты: желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, тошнота, рвота, диарея, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, болезненное или затруденное мочеиспускание, аменорея, онемение и гиперемия лица, алопеция, анафилактическая реакция, повышение температуры.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации.

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови, метаболизируется печенью. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим препаратам, содержащим платину), тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, щей, раке эндометрия, а также при лимфомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции.

К этой группе относятся также карбоплатин и ряд других препаратов платины.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В зависимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Для предупреждения возможных инфекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использованием и других противобластомных средств. При внутривенном введении препаратов иногда может возникать тромбофлебит, связанный с их раздражающим действием.

Применение многих противобластомных средств часто сопровождается тошнотой, иногда — рвотой. Реже наблюдается диарея.

Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_512.htm