Прочие группы препаратов

148) Пегилированные лекарственные препараты: теоретико-практические предпосылки создания; получение, влияние пегилирования на фармакокинетические и фармакодинамические свойства, представители класса, клиническое применение. (диссертация: «ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПЕГИЛИРОВАННОЙ ФОРМЫ ГЛЮКАГОНОПОДОБНОГО ПЕПТИДА 1 ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ» Кудряшова Анастасия Игоревна + https://cyberleninka.ru/article/n/pegilirovannye-lekarstvennye-preparaty-sovremennoe-sostoyanie-problemy-i-perspektivy)

Одним из путей повышения эффективности лекарственных препаратов белковой структуры служит химическая модификация их молекулы, состоящая не в собственно изменении ее структуры, а в физико-химической трансформации, достигаемой соединением нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Процесс соединения нативной молекулы лекарственного препарата с ПЭГ получил название пегилирование. Подобная химическая модификация фармакологических препаратов пептидной структуры направлена на улучшение их переносимости, снижение иммуногенности, повышение периода полужизни. Различают химическую и электронно-лучевую модификацию.

Предпосылки развития.

Пути повышения клинической эффективности лекарственного вещества могут быть различными: это изменение его химической структуры, соединение с другими препаратами, способными усилить или, наоборот, ослабить действие основного препарата. Особую проблему в этом смысле составляют препараты белковой или пептидной структуры (интерфероны, гормоны, факторы роста, цитокины, тромболитики), поскольку принципиальное изменение структуры их молекулы как химического понятия либо нивелирует их биологические свойства, либо влечет за собой увеличение побочных эффектов, связанных с их применением. Кроме того, лечение нативными препаратами пептидной структуры имеет ряд существенных недостатков: белки быстро гидролизуются в гастроинтестинальном отделе пищеварительного тракта и поэтому используются, как правило, парентерально.

Впервые о пегилировании белковой молекулы сообщили Davies и A. Abuchowski в 1970 г. Авторы модифицировали бычий сывороточный альбумин полиэтиленгликолем. Это положило начало важному направлению в фармакологии: придавать новые положительные свойства ферментам без изменения их специфической активности пегилированием.

Новые свойства пролекарств вытекают из гидрофильности. Одна молекула ПЭГ способна акцептировать 2-3 молекулы воды, в результате этого суммарная фактическая масса конъюгата может увеличиваться в 5-10 раз. Полученное «облако» из молекул воды значительно повышает растворимость и биодоступность модифицированной молекулы, влияет на изначальные физико-химические и биологические её свойства, защищает от энзиматических превращений, т.е. выступает в качестве своеобразного «щита».

Такие свойства конъюгата как фармакодинамика и фармакокинетика определяются структурой ПЭГ. Так, разветвленная молекула ПЭГ замедляет метаболизм препарата, что влечет за собой удлинение времени его циркуляции, значительно уменьшает его иммуногенность. Подобный эффект достигается не только присоединением сложной молекулы ПЭГ, но связыванием нескольких молекул ПЭГ, имеющих линейную структуру. Изменения фармакокинетических и фармакодинамических свойств ПЭГ-модифицированных пептидов зависят как от массы молекулы ПЭГ, так и от специфических мест связи. Так, продемонстрирована прямая корреляция между массой молекулы ПЭГ и периодом полужизни ПЭГ-модифицированного пептида.

Большинство полимеров содержат проксимальный конец, который крепится к поверхности нано частицы (R1), другая дистальная концевая группа (R2) взаимодействует с растворителем. Идеальная концевая группа R2 снижает абсорбцию неспецифического белка, увеличивает гидрофильность, предотвращает агрегацию нано частиц и облегчает связывание лиганда для целевых нано частиц.

Итак, клинические эффекты пегилированных биологически активных пептидов улучшаются за счёт:

‒ повышения растворимости в воде, что особенно важно для препаратов с низкой растворимостью,

‒ устойчивости к действию ферментов, полностью разрушающих или частично снижающих концентрацию в тканях препарата и нарушая, тем самым, поглощение системой мононуклеарных фагоцитов,

‒ адресной доставки лекарственного препарата до мишени

ПЭГ-эритроциты

Физико-химические свойства ПЭГ (вязкостные характеристики, высокая стабильность молекулы, гидродинамические параметры) позволили создать высокоэффективный конъюгат с эритроцитами. Короткие и линейные цепи ПЭГ в эксперименте позволили “закрывать” Rh-фактор и другие поверхностные антигены эритроцита, а длинные цепи способствовали блокированию агрегации эритроцитов между собой и адгезии к эндотелию сосудов. Кроме того, длинные цепи ПЭГ препятствовали повреждению эритроцитов в сосудистом русле. Разветвленные цепи ПЭГ с плотными нереактогенными зонами блокировали связывание внешних антител и интенсивность их продукции в отношении вводимых извне эритроцитов.

ПЭГ-аденозиндеаминаза

Клинические испытания генно-инженерной аденозиндеаминазы в составе ПЭГ-конъюгата показали, что период полужизни при сохранении всех биологических эффектов аденозиндеаминазы составляет 48–72 ч при введении препарата еженедельно внутримышечно. Данный режим введения ПЭГ-аденозиндеаминазы позволяет добиться концентрации аденозиндеаминазы в сыворотке крови в 3 раза выше, чем она составляет у здоровых детей.

ПЭГ-интерферон-α2

Данный препарат уже прошел все необходимые клинические испытания и зарегистрирован к применению в странах Европы и США под названием пегинтрон.

Присоединение относительно небольшой молекулы ПЭГ молекулярной массой 12 кДа к нативному интерферону привело к тому, что in vivo максимальная концентрация такого конъюгата определяется также через 8–12 ч, но продолжительность поддержания его стабильной концентрации значительно увеличивается, составляя в среднем 48–72 ч. Таким образом, период “эффективной” полужизни препарата составляет в среднем около 40 ч. Это позволяет вводить препарат один раз в неделю, что, конечно, не может не сказаться на качестве жизни пациента, получающего противовирусное лечение. Еще одно принципиально важное преимущество пегинтрона перед нативным интерфероном – возможность его использования при циррозах печени.