121) Противогрибковые средства (Эхинокандины): классификация, спектр противогрибкового действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Инвазивные грибковые инфекции продолжают демонстрировать неуклонный рост в различных популяциях пациентов, сопровождаясь высокими показателями как заболеваемости, так и атрибутивной летальности. Для терапии инвазивных микозов в настоящее время доступно небольшое число препаратов, к которым относятся полиены, азолы, эхинокандины (ЭК), аллиламины и флуцитозин.

Среди указанных групп эхинокандины – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин – представляют собой ключевой класс противогрибковых препаратов, прежде всего для терапии самой распространенной формы системных грибковых инфекций – инвазивного кандидоза. Обладая уникальным механизмом действия, обуславливающим фунгицидную активность в отношении дрожжевых патогенов, предсказуемым профилем фармакокинетики, а также хорошей переносимостью, эхинокандины прочно заняли лидирующие позиции в терапии инфекций, вызванных грибами рода Candida. Помимо этого, они используются в терапии рефрактерных случаев инвазивного аспергиллеза и для профилактики инвазивных микозов в отдельных популяциях пациентов.

ЭК являются вторичными метаболитами, которые содержат ядро, состоящее из циклического гексапептида и липидных остатков, ответственных за их противогрибковую активность.

Каспофунгин является производным пневмокандина B0 диацетата (модифицированный за счет добавления цепи N­-ацилированной жирной кислоты в качестве бокового остатка).

Микафунгин также является аналогом пневмокандина В0, представляя собой полусинтетический ЭК, полученный путем модификации (добавление N-­ацилированной боковой цепи) натуральных исходных компонентов (гексапептидов), выделенных при ферментации гриба Coleophoma empetri F­11899.

Анидулафунгин – производное эхинокандина В, который является продуктом ферментации Aspergillus nidulans.

Механизм действия. Стенка грибковой клетки состоит из полисахаридов, в том числе β­(1,3)­D­глюкана, β­(1,4)­D-­глюкана, β­(1,6)­D-­глюкана, хитина, маннана, галактоманнана, α-­глюканов и различных гликопротеинов, которые отсутствуют в клетках млекопитающих, поэтому представляют собой практически идеальную мишень для воздействия противогрибковых препаратов. Молекулярной мишенью действия ЭК является фермент УДФ­-глюкозо­(1,3)­D-­глюкан­β­(3)­D­гликозилтрансфераза (или β­(1,3)­D­-глюкансинтетаза), который отвечает за синтез β­(1,3­D)­глюкана – важного компонента клеточной стенки большинства грибов, который вместе с хитином обеспечивает ее целостность.

ЭК обладают большой молекулярной массой, что обуславливает проблемы абсорбции препаратов при приеме внутрь, поэтому все три ЭК представлены только лекарственной формой для внутривенного введения.

Все Эхинокандины метаболизируются печенью и выводятся почками.

Побочные эффекты. При внутривенном введении ЭК могут развиваться отеки, сыпь, тромбофлебит, чувство жара, гипотензия и лихорадка. Со стороны желудочно­кишечного тракта: тошнота, рвота и диарея, являются наиболее частыми и возникают примерно у 7–10% пациентов. Анемия, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения составляют менее 10% от всех побочных эффектов. Повышение активности печеночных ферментов (аминотрансфераз и щелочной фосфатазы) можно отнести к наиболее часто регистрируемым лабораторным отклонениям на фоне терапии ЭК.

Все ЭК обладают эмбриотоксичностью, поэтому их нельзя применять во время беременности.

Источник: https://docs.yandex.ru/docs/view?tm=1637767512&tld=ru&lang=ru&name=f2b49edc63bd0195b79de1bb580b0219.pdf&text=%D0%AD%D1%85%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%B4%D1%8B&url=https%3A%2F%2Frumedo.ru%2Fuploads%2Fmaterials%2Ff2b49edc63bd0195b79de1bb580b0219.pdf&lr=20&mime=pdf&l10n=ru&sign=6c4bf59d1dbf8ff75aee14ba76524949&keyno=0&nosw=1&serpParams=tm%3D1637767512%26tld%3Dru%26lang%3Dru%26name%3Df2b49edc63bd0195b79de1bb580b0219.pdf%26text%3D%25D0%25AD%25D1%2585%25D0%25B8%25D0%25BD%25D0%25BE%25D0%25BA%25D0%25B0%25D0%25BD%25D0%25B4%25D0%25B8%25D0%25B4%25D1%258B%26url%3Dhttps%253A%2F%2Frumedo.ru%2Fuploads%2Fmaterials%2Ff2b49edc63bd0195b79de1bb580b0219.pdf%26lr%3D20%26mime%3Dpdf%26l10n%3Dru%26sign%3D6c4bf59d1dbf8ff75aee14ba76524949%26keyno%3D0%26nosw%3D1