22) Локализация, строение и функции холинергических синапсов. Классификация лекарственных средств, влияющих на функции холинергических синапсов. Холинорецепторы: типы, локализация, функции.
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС, вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, а также скелетных мышцах и внутренних органах и выполняют ряд функций.
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство ХР являются резервными. В 1914 году Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью ХР классифицируют на мускариночувствительные (М1,2,3) и никотиночувствительные (Н). АХ имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать М- и Н-ХР.
Ацетилхолин (АХ) синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетил-коА и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холинэстеразы (ХЭ). АХ депонируется в синаптических пузырьках в связи с АТФ и нейропептидами. Выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. Действие АХ очень кратковременно, так как он быстро подвергается гидролизу ферментом холинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в 1000-10000 раз менее активен по сравнению с АХ; 75% его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе АХ. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК)
Холинергические средства – это лекарственные вещества, влияющие на передачу нервного возбуждения в холинергических синапсах (на пост- и пресинаптические рецепторы) и внесинаптические холинорецепторы органов и тканей.
23) Холиномиметики: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.
Классификация в 22 вопросе.
М-хм
Различают подтипы М-холинорецепторов — М1-, М2- и М3-холинорецепторы.
В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локализованы M1-холинорецепторы; в сердце — М2-холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов — М3-холинорецепторы.
При возбуждении М1-холинорецепторов и М3-холинорецепторов через G-белки активируется фосфолипаза С; образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.
При стимуляции М2-холинорецепторов сердца через G0-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через G0-белки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.
М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионарных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.
Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.
В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками.
В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атриовентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы радужки);
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку видения);
3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит не иннервируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслабляет гладкие мышцы сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое действие мускарина может проявляться при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья (усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.
В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуждения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).
Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин — алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая способность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает макропсия (видение предметов в увеличенном размере).
В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме — заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и может вести к нарушениям зрения.
При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка. Через крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4—8 ч. Пилокарпин в виде глазных капель применяют 1—3 раза в день.
При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гребешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.
Побочные эффекты. Головная боль (в височных или периорбитальных областях), боль в глазах, миопия, спазм аккомодации, нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения, слезотечение, ринорея, поверхностный кератит; при длительном применении — фолликулярный конъюнктивит, контактный дерматит век.
Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
N-холиномиметики
N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xoлинорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).
N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.
NN-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, NN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Реншоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.
Nм-холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синапсах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.
Никотин — алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80-90%)
метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t1/2) 1—1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.
Никотин стимулирует в основном NN-холинорецепторы и в меньшей степени Nм-холинорецепторы.
В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы:
1) возбуждение,
2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны),
3) недеполяризационный блок (связан с десенситизацией N-холинорецепторов).
При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.
Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.
В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.
Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получает только симпатическую иннервацию).
Никотин суживает сосуды потому что:
1)стимулирует симпатические ганглии,
2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников,
3) стимулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр).
В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.
При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты.
В частности, стимулируя NN-xoлинорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.
N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β-эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).
У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, снижает стрессовые реакции, проявления депрессии. Понижает аппетит и массу тела.
Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита - с выделением серотонина и норадреналина.
Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).
К никотину развивается психическая зависимость; при прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражительность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются примерно в течение 2 нед.
Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.
Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление.
В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.
Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.
Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелин в составе таблеток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.
Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.
M.N-холиномиметики
К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин — медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный препарат ацетилхолина.
В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэстеразой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволяет вводить препарат в течение исследования многократно.
Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты ацетилхолина.
Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему:
1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное действие);
2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени — желудочков (отрицательное инотропное действие);
3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);
4) расширяет кровеносные сосуды.
Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетилхолином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных клеток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор — N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды — стимуляция М3-холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, ацетилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого уменьшает выделение норадреналина).
В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выраженно снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления.
На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие ацетилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадреналина, которые суживают кровеносные сосуды).
Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.
Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был синтезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.
Побочные эффекты. Головная боль, ощущение жжения в глазу, небольшая гиперемия конъюнктивы. У лиц старше 40 лет могут возникать изменения в хрусталике.
Дополнено: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_517.htm