3 Вопрос.

Биотрансформация

Это процесс химической модификации ЛС в организме. Протекает обычно в 2 стадии:

1. Несинтетическая – в этой стадии происходят реакции окисления, восстановления и гидролиза. Образуются функциональные группы, повышающие гидрофильность молекулы. Осуществляется при помощи верментов микросомального окисления, в частности системой цитохрома Р450

2. Синтетическая – конъюгация ЛС с эндогенными субстратами или химическими группировками (глюкуроновой кислотой, глутатионом, сульфатом, метильной группой). Осуществляется при помощи ферментов-трансфераз. Это приводит к еще большему увеличению гидрофильности молекулы и способствует более быстрому ее выведению.

Биотрансформация ЛС может иметь различные последствия:

1. В результате БТ образуется неактивный метаболит (эффективность препарата снижается). Это характерно для перорального применения многих препаратов и называется «эффектом первого прохождения через печень». Поэтому доставки препарата к месту действия без превращений используют парентеральные пути введения

2. В результате БТ образуется активный метаболит из неактивного предшественника (пролекарства). Такой эффект применяют, когда активное вещество химически неустойчиво или плохо всасывается в ЖКТ. Тогда применяют пролекарство, которое в организме под действием ферментных систем превращается в активный метаболит, оказывающий фармакологическое действие (например, неактивный эналаприл превращается в активный эналаприлат)

Выведение

Это процесс удаления лекарственного вещества из организма. Основными параметрами выведения являюся:

1. Период полувыведения ЛВ (Т_1/2) – время, за которое концентрация препарата в плазме уменьшится в 2 раза

2. Клиренс (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от препарата за единицу времени (мл/мин, л/ч) за счет выведения почками, печенью, слюной, потом, легкими

Существуют следующие пути элиминации ЛП из организма:

• Через почки (с мочой). Это основной путь экскреции большинства ЛВ. Так удаляются преимущественно гидрофильные соединения. Через почки ЛВ экскретируются путем клубочковой фильтрации, и канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции

• Через печень (с желчью) – характерна для полярных ЛВ с молекулярной массой менее 300Д. Наиболее часто с желчью экстретируются конъюгаты ЛВ, образовавшиеся в печени. Для большинства ЛВ это не основной путь выведения, но некоторые препараты в основном выводятся именно печенью (Рифампицин, Ампициллин)

• Через легкие (с выдыхаемым воздухом) – характерно для небольшой группы ЛВ (ингаляционные анастеники, этанол, препараты камфоры)

• Через молочные железы (с грудным молоком) – этот путь выведения учитывается при назначении препарата кормящим матерям. Это в основном вещества, имеющие сродство к липидам (например, барбитураты)

• Через слюнные железы

4 Вопрос.

Эффекты, возникающие при повторном применении лекарственных средств

При повторном применении ЛС их действие изменяется как в сторону увеличения, так и уменьшения фармакологического эффекта.

1). Увеличение эффекта обусловлено кумуляцией (накоплением), которая имеет материальный и функциональный характер.

- Материальная кумуляция - накопление в организме ЛВ и характерна для препаратов с большим периодом полувыведения (Дигитоксин период полувыведения 8-9 сут). При неадекватном режиме дозирования может происходить материальная кумуляция с развитием токсических эффектов.

- Функциональная кумуляция – накопление фармакологического эффекта, а не лекарственной субстанции. Имеет место при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белой горячки) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этанол уже не определяется в организме.

3). Толерантность (привыкание) – снижение эффективности при длительном использовании некоторых ЛС (анальгетиков, антигипертензивных).

- относительная – развивается при изменении фармакокинетики ЛС и связана с уменьшением абсорбции, увеличением скорости биотрансформации и элиминации. При этом снижается концентрация препарата в плазме крови. Для преодоления относительной толерантности дозу препарат необходимо увеличить.

- абсолютная – не связана с уменьшением концентрации ЛВ в крови, а является результатом изменения его действия на клеточном уровне. Пример – десенситизация (изменение чувствительности рецепторов). Для преодоления – необходимо заменить препарат другим, с иным механизмом действия.

- перекрёстная – перекрёстное привыкание при одном субстрате (типе рецептора, фермента), через который реализуется фармакологический эффект ЛС.

- тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность, может наблюдаться даже после первого приёма ЛС. Например тахифилаксия к ксилометазолину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением препарата количество выделяемого норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата снижается.

4). Лекарственная зависимость – непреодолимое стремление к приёму лекарства. Для психической лекарственной зависимости характерно развитие дискомфорта при прекращении приёма препарата. Характерно для наркотических анальгетиков, транквилизаторов группы бензодиазепина.

5). Рефрактерность – исходная нечувствительность к лекарству.

- мнимая – неэффективность ЛС, обусловленная неадекватным режимом дозирования, применением ЛС с низкой БД. Преодоление - повышение дозы препарата, замена на ЛВ с большей БД.

- истинная – неэффективность препарата при адекватном режиме дозирования, хорошей БД. Преодоление – добавление к лечению корректоров. Например, неэффективность нитратов при лечении стенокардии можно устранить параллельным использованием ингибиторов ангиотензиноконвертирующего фермента.

6). Синдром отмены – развитие отрицательных реакций после резкой отмены препарата, применяемого в курсовом режиме. Синдром отмены может наболюдаться после резкой отмены анаприлина, гуанфацина, клонидина.