177-212-1-SM

Введение

вне зависимости от основной стратегии лечения. В

недавних рекомендациях двойная антиагрегантная

На сегодняшний день сердечно-сосудистые за-

терапия аспирином и блокаторами P2Y12-рецепто-

болевания являются основной причиной смертности

ров показана всем пациентам с ОКС как минимум в

на территории РФ. За 2015 г. от болезней системы

течение 12 мес. [4].

органов кровообращения скончалось 924 192 чело-

Первым исследованием, показавшим преиму-

века, в том числе 490 177 от ишемической болезни

щество двойной антиагрегантной терапии в лечении

сердца [1]. По данным за 2009 г., в США летальность

ОКС было исследование CURE, в котором сравни-

при инфаркте миокарда с подъёмом сегмента ST на

валась терапия аспирином и комбинации аспирина

госпитальном этапе составляет от 5 до 6%, летальность

и клопидогрела [4]. Первое семейство блокаторов

за 1 год от 7 до 18% [2]. Разрыв атеросклеротической

P2Y12-рецепторов представлено тиклопидином, од-

бляшки приводит к частичной или полной закупорке

нако его применение не рекомендуется из-за воз-

коронарной артерии эпикарда и является наиболее

можных побочных эффектов (нейтропения, анемия,

распространённым механизмом, ответственным за

желудочно-кишечные расстройства и тромботическая

развитие острого коронарного синдрома (ОКС) [3].

тромбоцитопеническая пурпура).

Агрегация тромбоцитов является важным компо-

Второе поколение тиенопиридинов представле-

нентом в развитии ОКС. Длительное время аспирин

но клопидогрелом, который заменил тиклопидин в

был одним из основных препаратов в лечении ОКС

клинической практике; клопидогрел имеет самый

24

Фармакогенетика и Фармакогеномика № 2, 2016 г.

богатый клинический опыт применения. Прасугрел

4,0%. В то же время общее количество перенесённых

представляет третье поколение, необратимо блокиру-

инсультов было одинаковым в обеих группах – 1,5 и

ет аденозиндифосфат-рецептор P2Y12. Тикагрелор,

1,3%. Геморрагический инсульт встречался несколько

Cangrelor и Enilogrel представляют последнее поко-

чаще на фоне приёма тикагрелора, чем при приёме

ление тиенопиридинов [5].

клопидогрела, – у 23 (0,2%) и 13 (0,1%) больных со-

Несмотря на значительное превосходство двойной

ответственно, однако общее количество случаев было

антиагрегантной терапии перед монотерапией аспи-

незначительным и разница недостоверной.

рином, современные исследования показывают, что

Частота событий комбинированной вторичной

эффективность двойной антиагрегантной терапии

конечной точки (смерть от сосудистых причин, ИМ,

зависит от множества факторов. На данный момент

инсульт, рецидивирующая ишемия миокарда, транзи-

наиболее изучена вариабельность антиагрегантного

торная ишемическая атака или другие варианты арте-

действия клопидогрела.

риального тромбоза), а также смерти от всех причин

По данным одного из исследований, у 10% паци-

также была достоверно ниже в группе тикагрелора в

ентов, получавших двойную антиагрегантную терапию

сравнении с клопидогрелом – 14,6 против 16,7% и 4,5

c клопидогрелом, наблюдались рецидивы, включая

против 5,9%, соответственно [9].

2–3% острого и подострого тромбоза стента, ослож-

У пациентов высокого риска с ишемической бо-

нения, ведущего к 25% летальности [6]. Большая

лезнью и высокой остаточной реактивностью тром-

вариабельность реакции тромбоцитов в основном

боцитов на фоне лечения клопидогрелом, тикагрелор

объясняется тем, что клопидогрел является пролекар-

показал большую эффективность по сравнению с

ством, которое нуждается в двух этапах метаболизма в

продолжением лечения клопидогрелем, но без до-

печени для получения активного метаболита, который

стоверного влияния на уровень тропонина или кра-

необратимо связывается с P2Y12-рецептором. По

ткосрочные клинические исходы [10]. Однако, кроме

крайней мере, часть этой изменчивости обуслов-

большей эффективности, тикагрелор был связан с

лена генетической вариабельностью, связанной, в

большим числом осложнений и побочных явлений,

частности, с генами, кодирующими цитохром P-450,

чем клопидогрел.

метаболизирующий клопидогрел [7]. СУР2С19 – ос-

По сравнению с клопидогрелом, тикагрелор был

новной фермент, участвующий в активации клопидо-

связан со значительным повышением частоты спон-

грела. Аллель «дикого типа» называется *1 и кодирует

танный кровотечений, незначительных кровотечений

фермент с нормальной активностью. Аллели *2 и *3

и, в меньшей степени, крупных кровотечений. Также

кодируют фермент со сниженной метаболической

тикагрелор был связан с повышением частоты крупных

активностью, в то время как аллель *17 кодирует

и жизнеугрожающих кровотечений, по сравнению с

фермент с повышенной активностью.

клопидогрелом, при проведении аорто-коронарного

Частота встречаемости аллелей СУР2С19*2 и

шунтирования (АКШ) в сроках 24 и 96 ч после прекра-

СУР2С19*3 достаточна велика: 30% среди европео-

щения приёма препарата. Кроме того, по сравнению с

идной популяции, 40% среди негроидной популяции,

клопидогрелом, тикагрелор повышает риск гематурии

и более 55% среди популяции восточных азиатов. У

(ОР=1,91; 95% ДИ: 0,95–3,83), внутричерепного кро-

пациентов со сниженной функцией активации кло-

воизлияния или субдуральной гематомы (ОР 1,87; 95%

пидогрела отмечается сниженное ингибирование

ДИ: 1,02–3,42), подкожного кровоизлияния, гематомы

тромбоцитов во время приёма клопидогрела. У таких

(ОР=1,63; 95% ДИ: 0,84–3,17), носовых кровотечений

пациентов возрастает риск повторных сердечно-со-

(ОР=1,49; 95% ДИ: 0,67–3,32), забрюшинной гемато-

судистых событий, в том числе тромбоза стента [8].

мы или кровотечения (ОР =1,49; 95% ДИ: 0,53–4,19),

Данные этих исследований указывают на важность

желудочно-кишечного кровотечения (ОР = 1,23; 95%

фармакогенетических тестов при назначении двойной

ДИ: 0,93–1,64) и кровотечение/гематомы (ОР = 1,21;

антиагрегантной терапии с клопидогрелом. Тикагре-

95% ДИ: 1,02–1,43) [11].

лор, в отличие от клопидогрела является антагонистом

Наиболее частым нежелательным эффектом ти-

P2Y12рецепторов прямого действия и был связан с

кагрелора является одышка, возможно связанная с

меньшим числом ишемических событий, чем клопи-

увеличением концентрации аденозина из-за ингиби-

догрел у пациентов с острым коронарным синдромом

рования его захвата клетками тикагрелором. Частота

в исследовании PLATO. При терапии тикагрелором в

возникновения одышки достигала 14%, однако её

сравнении с клопидогрелом наблюдалось значительное

выраженность была, как правило, умеренной, одыш-

уменьшение общего количества событий первичной

ка проходила самостоятельно, без специфического

конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ или

лечения, а причиной отмены препарата служила лишь

инсульт): 9,8 против 11,7%, снижение риска составило

у 0,9% больных.

16% (р < 0,001). В группе тикагрелора в сравнении с

Ещё один специфичный нежелательный эффект

группой клопидогрела отмечалось достоверное сни-

терапии тикагрелором – брадиаритмии, наиболее

жение частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) –

часто это бессимптомные эпизоды синоатриальной

с 6,9 до 5,8%, сердечно-сосудистой смерти – с 5,1 до

блокады в ночное время. Паузы в большинстве слу-

Фармакогенетика и Фармакогеномика № 2, 2016 г.

25

26

Фармакогенетика и Фармакогеномика № 2, 2016 г.