Задание по теме ИД Рыбышкова ЕВ 3ЛФ16гр

ПИД

Генетический дефект, тип наследования

Клинические проявления

Иммунодиагностика

Т-клеточные

Синдром Ди Джорджи

нарушено эмбриональное развитие на 6-10-й неделях гестации структур 3 - 4 -го глоточных карманов, не развивается эпителий тимуса и пара­щитовидных желез; одновременное недоразвитие первого и второго глоточных карманов приводит к порокам структур лица, а пятого - сердца и аорты (дефек­ты перегородок, тетрада Фалло). В локусе 22q11.2 обнаружены микроделеции ДНК

аплазия или гипоплазия тимуса; пороки развития: волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, крупных сосудов, грудины; катаракта; дисплазия ушных раковин; неонатальная тетания из-за недоразвития паращитовидных же­лез и гипокальциемии; частые инфекционные осложнения; у больных детей не отторгаются кожные трансплантаты, отсутствуют реакции ПЧЗТ; уменьшено количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфоузлов. При умеренной гипоплазии тимуса дети выживают.

недостаточность функции Т-клеток; снижено количество Т- лимфоцитов и их функциональная активность, увеличено количество В-клеток; повышен уровень IgE.Диагностика основывается на клинических данных: отсутствии или уменьшении тени тимуса при рентгенографии; снижении уровня кальция в кро­ви и паратиреотропина; тяжесть синдрома определяется степенью порока серд­ца, аорты, паращитовидных желез. Дефект Т-клеток может быть коррегирован пересадкой фетального тимуса, тимического эпителия.

Синдром Дункана

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, редкий первичный иммунодефицит, манифестирующий после инфицирования герпесвирусом Эпштейна-Барр. Проявляется фульминантной формой инфекционного мононуклеоза, лимфопролиферативными процессами (лейкозы, лимфомы), тяжелыми нарушениями функции кроветворения. Для выявления патологии необходимы генетические, гистологические, серологические и иммунологические методы диагностики. Наиболее эффективный метод лечения — трансплантация костного мозга, также назначаются иммуноглобулины, цитостатики, антибиотики.

До 33% пациентов сталкиваются с лимфопролиферативными процессами — лейкозами, лимфомами. Наиболее часто встречаются В-клеточные лимфомы, образовавшиеся в результате неконтролируемого поликлонального размножения зараженных вирусными частицами лимфоцитов. Около 31% больных имеют тяжелую анемию или панцитопению, которая является закономерным следствием лимфопролиферации в костном мозге. Реже всего диагностируется системный некротизирующий лимфоидный васкулит с ретинитом.

Существенным отличием клинической картины болезни Дункана II подтипа является развитие геморрагического колита, наблюдаемого, как минимум, у 19% пациентов. Больные намного чаще сталкиваются со спленомегалией (88%), что чревато разрывом селезенки, а также имеют транзиторную дисгаммаглобулинемию в 28% случаев, тогда как у страдающих синдромом I подтипа иммунологические нарушения носят постоянный характер.

Во всех подозрительных случаях проводится УЗИ лимфатических узлов, средостения, при гепатоспленомегалии — УЗИ органов брюшной полости. Также выполняется рентгенография черепа, КТ грудной клетки, сцинтиграфия костей. Заподозрить фатальную инфекцию, вызванную вирусом Эпштейн-Барр, удается по увеличению процента атипичных мононуклеаров в анализе крови. Для подтверждения вирусного заражения делаются анализы на антитела к капсидным и нуклеарным антигенам, ставится ПЦР-тест.

При лимфопролиферативном процессе показаны различные варианты диагностических операций: биопсия лимфоузлов, костномозговая пункция, лапароскопический забор материала. Затем клеточный субстрат исследуется иммуногистохимическими, цитологическими методами. Для верификации диагноза рекомендовано секвенирование на выявление мутаций SH2D1A, XIAP или MAGT1. Поскольку они обнаруживаются только у 60-70% пациентов, целесообразно дополнять диагностику изучением экспрессии белка SAP.

Биотин-зависимые ферментопатии

Иммунный статус таких детей характеризуется снижением

содержания в периферической крови Т-клеток (CD3+,CD4+,CD8+)

и их функциональной активности.

Отмечаются дефекты

околощитовидных желёз, сердца и

крупных сосудов, а также

орофациальные пороки (микростомия,

микрогнатия, гипертелоризм, низкое

расположение ушных раковин

Чаще определяется нормальное

или повышенное содержание В-лимфоцитов в крови.

Концентрация иммуноглобулинов в сыворотке в пределах нормы.

В-гуморальные

Синдром Брутона

X-сцепленное, Мутация в BTK в коротком плече Х-хромосомы в локусе DXS17, в позиции Xq21.3-Xq22

проявляется на 1-3 году жизни; снижена резистентность орга­низма к пиогенным бактериям (стафилококки, стрептококки, палочка инфлюенцы), иногда - грибам. Частые бронхолегочные инфекции (60% случаев), сину­ситы, отиты, пиодермии, гастроэнтериты, артриты. Возможны остеомиелиты и сепсис. Резистентность ко многим вирусам нормальная, но повышена чувстви­тельность к энтеровирусам ECHO, что приводит к менингоэнцефалитам и син­ дрому дерматомиозига; нет реакций лимфоузлов (гипоплазия) и селезенки в периоды обострении процесса, не бывает аденоидов, гипоплазия миндалин; не­ редки сочетания с атопической экземой, аллер1ическим ринитом, бронхи­ альной астмой.

у детей до 4-9 мес количество Ig нормальное за счет полученных трансплацентарно от матери; в крови отсутствуют или резко (менее 200 мг/дд) снижено количество IgG и IgA, содержание IgM, IgE может быть в норме; нет плазматических клеток в лимфоидной ткани и слизистых оболочках, иногда от­ сутствуют В-клетки, несущие Ig и маркеры CD19-22; нередки нейтропении; частота встречаемости 1:1000000. Возможна пренатальная диагностика у плодов мужского пола.

Синдром Веста (недостаточность IgА)

Аутосомно-рецессивный, Мутация в Igα. Дефект в хромосоме 18, дефекта CD40 на В-клетках с пораже­ нием секреции IgA

временно может отсутствовать, обострения инфекции могут возникнуть после приема лекарств: фенитоина, сульфасалазина, D- пеницилламина. Нередки сочетания с атаксией-телеангиоэктазией, с гипер IgM; аутоиммунными и аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма у де­ тей, резистентная к терапии, анафилактические реакции); возможны дефицит иммунитета слизистых оболочек, нарушение кишечного всасывания и развитие синдрома мальабсорбции (Румянцев, 2001), гаймориты, пневмонии, лямблиоз кишечника, узловая гиперплазия лимфоидной ткани.

наблюдается отсутствие или низкое (ниже 70-50 мг/дл) содержание IgA в крови и в секретах при нормальном или повышенном уровне IgM и IgG в крови. Частота среди взрослых 1:500 (1:100 - 1:800). У 76% больных выявляются анти-IgA антитела, особенно при наличии в анамнезе анафилактических реакций на переливание крови. У части больных дефицит IgA сочетается с дефицитом некоторых субклассов IgG.

Недостаточность IgG

Полное отсутствие

встречается редко, чаще встречается селективный дефицит одного или

двух подклассов IgG при нормальном содержании других подклассов.

Предполагается нарушение конечного этапа созревания В-лимфоцитов,

синтезирующих IgG. Поскольку на подкласс IgG1 приходится до 70% всех

104

IgG, избирательный дефицит IgG1 приводит к пангипогаммаглобулинемии

и не рассматривается как дефицит конкретного подкласса. Избирательный

или комбинированный дефицит IgG2 и IgG2 в сочетании с дефицитом IgG

или без него – наиболее часто встречающиеся формы дефицитов

подклассов IgG.

- частые хронические заболевания бронхо-легочной системы;

- рецидивирующие отиты, менингит.

при дефиците IgG2, IgG3 и IgG4 общее содержание сывороточных IgG и

других Ig-ов остается в пределах нормы, РБТЛ на некоторые АГ снижена;

- при дефиците IgG1 общие фракции IgG и РБТЛ на полисахаридные АГ

резко снижены

Гипер-IgM-синдром

Аутосомно-рецессивный, дефект гена Xq26.3-27.1 с трансверсией в кодоне 257

повышена чувствительность к бактериальной бронхо-легочной и кишечной инфекции; пневмоцистам, криптоспоридия, гиперплазия миндалин и лимфоузлов; нередки аутоиммунные заболева­ния почек и крови (апластическая и гемолитическая анемии); эрозивный РА; характерны тромбоцитопения, нейтропения.

отсутствует или низкий уровень IgA (менее 0,05 г/л) и IgG (менее 2 г/л) при повышенной концентрации (более 3 г/л - до 14 г/л) IgM, снижена активность Тх и фагоцитоз. В-лимфоциты имеют фенотип IgD+ CD27+ и IgD+ CD27+, а количество В-клеток памяти - IgD+ CD27+ резко снижено, имеются аутоантитела против эритроцитов, тромбоцитов, гладких мышц и др.

Гипер-IgЕ-синдром (синдром Джоба)

Х-сцепленный тип, у больных, по-видимому, имеется сывороточный ингибитор, направленный против субпопуляций лимфоцитов (Т-супрессоров ) и нейтрофи­ лов, в крови уровень IgE резко увеличен.

характерны «холодные» абсцессы кожи и подкожной клетчатки; деструктивные пневмонии, атопический дерматит, дисплазия структур лица; переломы трубчатых костей.

отмечается дефицит Т-лимфоцитов (CD45RO - маркер памяти), хе­мотаксиса и фагоцитарной активности нейтрофилов, снижение уровня Тс и Тх- клеток, ЕК, но увеличено количество Ве-лимфоцитов. Уровень IgE в сыворотке крови больше 1000 КЕ/л и достигает 40000 КЕ/л, уровни других иммуноглобу­ линов изменены слабо, иногда снижена или повышена концентрация IgD. В крови увеличена концентрация гистамина (75-100 мкг/л), который может изме­нять реактивность в связи с наличием к нему рецепторов на иммунокомпетентных клетках.

Комбинированные иммунодефициты

Синдром Вискотта—Олдрича

Аутосомно-рецессивный, мутация генов в регионе Хр11.23-р11.22, поэтому дефектен транскрипционный белок WASP (Wiskott Aldrich Syndrome Protein), связанный с контролем активных филамент и полимеризацией актина. Нарушена экспрессия гликолизированных кислых гликопротеинов-сиалопорфинов (CD43, CD6, CD23, CD37, CD76), участвующих в активации Т-клеток; иногда имеется не­достаточность гликозилтрансферазы. По другим данным мутации вызывают изменения белка WIP, взаимодействующего с WASP.

тяжесть варьирует; тромбоцитопения при рождении; кровоте­ чения; экзема', у детей в первые месяцы жизни возникают повторные гнойные инфекции, вызываемые пневмококками и другими полисахаридсодержащими бактериями; спленомегалия; злокачественные опухоли (5-12%); выраженная гипоплазия вилочковой железы и лимфоидной ткани.

Возможен вариант у взрослых: кровоизлияния в кожу, кровотечения, тромбоцитопения, экземы, отиты, другие инфекции, дифференцируют с тром- боцитопенической пурпурой.

Лимфоцитопения, Т-лимфопения к 6-8 годам, снижен уровень Т- хелперов, тромбоцитопения (нарушена адгезия), отсутствуют реакции ПЧЗТ, определяемые кожными тестами, снижен ответ лимфоцитов на ФГА и антиге­ны. Имеются нарушения гуморального иммунитета - значительное уменьше­ние или отсутствие сывороточного IgM, высокое содержание IgA и IgE, нор­мальный или высокий уровень IgG, снижена продукция антител к пневмокок­ковым полисахаридам; макрофаги не расщепляют полисахаридные антигены

Ретикулярная дисгенезия

Х-сцепленный, дефекты различных ключевых генов, из-за чего нарушена дифференцировка и пролиферация ге­мопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовые клетки; возможны дефекты СВЗ-комплекса (дзета цепи), рецепторов к интер­лейкинам, дефекты передачи внутриклеточных сигналов, HLA-молекул I и II классов.

дети погибают в первые месяцы жизни от септического процес­са; ухудшение состояния больного и смерть наступает в течение одного дня; иногда после рождения наблюдается кореподобная сыпь с гиперпигментацией как проявление реакции материнских лимфоцитов, проникших через плаценту; характерны постоянная молочница, кандидозы кожи и слизистых оболочек, диарея, интерстициальные пневмонии, тяжелые вирусные инфекции (герпес, аденовирусы, цитомегаловирус).

у новорожденных - агранулоцитоз, отсутствуют или снижен уро­вень лимфоцитов; появление материнских Т-лимфоцитов, проникших через плаценту, приводит к подавлению миелопоэза плода.

Синдром «голых лимфоцитов»

Синдром развивается из-за нарушения экспрессии молекул HLA-I и II класса на лимфоцитах и антигенпредставляющих клетках. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, ему подвержены как девочки, так и мальчики

Заболевание проявляется на первом году жизни ребенка. Наблюдается задержка роста и развития на фоне частых вирусных инфекций герпетической, аденовирусной и цитомегаловирусной этиологии. Часто у детей происходит поражение придаточных пазух носа, бронхолегочного аппарата, развитие интерстициальной пневмонии. Нередки грибковые инфекции. Наблюдается синдром мальабсорбции, а также трудноизлечимые диареи. Чрезвычайно опасной для таких детей является вакцинация БЦЖ, как и другими живыми вакцинами, поскольку они способны вызвать генерализованные инфекции. Прогноз заболевания в тяжелых случаях неблагоприятный. Дети погибают от септических состояний в течение первых лет жизни. Возможны стертые малосимптомные формы. В этих случаях адекватная симптоматическая терапия позволяет добиться удовлетворительного эффекта.

В иммунограммах больных наблюдается: сниженное содержание в крови Т-хелперов (CD4+), на фоне либо нормального общего количества лимфоцитов, либо их сниженных значений, отсутствие реакций ГЗТ, снижение или отсутствие бласттрансформирующей способности лимфоцитов на митогены, снижение реактивность клеток в СКЛ, нормальное содержание В-лимфоцитов в крови, сниженные концентрации всех классов иммуноглобулинов в сыворотке, сниженная способность лимфоцитов продуцировать специфические антитела на бактериальные и вирусные антигены.

Синдром Незелофа

Тип наследования.Аутосомно-рецессивный. Иммунный статус таких больных характеризуется

лимфоцитопенией, сниженным содержанием в периферической

крови Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+) и низкой их

функциональной активностью

Характеризуется задержкой развития ребенка, его роста и массы

тела. У таких детей наблюдаются вирусные, бактериальные и

протозойные затяжные инфекции.

Часто развивается сепсис с гнойными очагами в коже, легких и

других органах, гемолитическая анемия с положительной

реакцией Кумбса, аутоиммунная тромбоцитопения. Нередко

бактериальный сепсис сочетается с грибковым. Больные очень

чувствительны к вирусам ВПГ-1, ВПГ-2, ВПГ-3.

Уровень В-лимфоцитов и Ig – в норме

или несколько снижен. Продукция специфических антител чаще

подавлена. Фагоцитарная функция нейтрофилов при этой патологии

не изменена или даже несколько повышена.

Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар

аутосомно-рецессивный тип наследования. мутация гена АТМ в регионе q22-23 11-й хромосомы (частота 1:40000). Ген atm кодирует фосфатидилинозитолкиназу, участвующую в клеточном делении и передаче сигналов активации. Его дефектность приводит к нарушению созревания и функций Т- и В-клеток, неврологическим и сосудистым расстройствам

полиморфна, изменения в системе иммунитета в начальной фазе заболевания не наблюдаются, или незначительные; могут преобладать невро.то- гические и сосудистые расстройства, телеангиоэктазии склер и кожи, мозжеч­ковая атаксия, дисгенез яичников; в дальнейшем поражение системы иммунитета усиливается; характерно развитие затяжных, вялотекущих и хронических пневмоний; смерть от инфекционных и сосудисто-неврологических рас­стройств.

снижен уровень CD3+, CD4+ Т-лимфоцитов, нормальный или уве­личен уровень CD8+, дисиммуноглобулинемия, нередко дефицит IgA, снижены количество IgG, IgG2, IgG4, ответ на ФГА и на бактериальные антигены; иногда гипоплазия тимуса и атрофия лимфоузлов, дисбаланс Тх/Тс, увеличение уровня а-фетопротеина.

Первичная недостаточность фагоцитов

Хроническая гранулематозная болезнь

обусловлена дефектами группы генов и характеризуется тем, что полинуклеары способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные каталазопозитивные микробы (стафилококки, ана­эробы). В основе этого процесса лежат мутации в хромосомных локусах lq25, 7qll.23, 16q24, Хр21.1 и дефект НАДФ Н-оксидазы, катализирующий превра­ щение О2в супероксид-анион Ог, необходимый для проявления бактерицидной активности нейтрофилов. Активная оксидаза состоит из двух мембранных (gp91 и р22- phox) и двух цитоплазматических (р47- phox и p67-phox) субъеди­ниц. В 70% случаев встречается дефицит gp91- phox (Х-сцепленный), в 20% дефекты р47 и в 5% - р22 (аутосомно-рецессивные). В фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, грибы

уже на 1-4 году жизни у детей возникают экзематозный дерма­тит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, гепатоспленомегалия, лимфадениты, бронхопневмонии, дерматиты, диарея и др.; присоединя­ется грибковая инфекция

Лабораторными диагностическими критериями служат: отсутствие или резкое угнетение киллинга фагоцитированных бактерий и грибов, отрицательные и сниженные НСТ-тест, хемилюминесценция после фагоцитоза частиц зи- мозана или латекса и хемотаксис нейтрофилов.

Синдром Чедьяка—Хигаси

аутосомно-рецессивное заболевание, обу­словленное мутацией гена перемещения лизосом в локусе Iq42-q44, что приво­дит к нарушению LYST (lysosomal traffiling regulator) и появлению гигантских гранул;

клинически характеризуется повышенной чувствительностью к гной­ ной и вирусной инфекции и ослаблением окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме нейтрофилов и макрофагов, тромбоцитов, меланоцитов, гепатоцитах, эпителии почек и др. появляются азурофильные гигантские гранулы, об­разующиеся вследствие слияния цитоплазматических гранул. В нейтрофилах они содержат миелопероксидазу. Одновременно наблюдаются патологическая агрегация меланосом в меланоцитах и, как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположенность к инфекции объясняется нарушением процесса поступ­ления миелопероксидазы в вакуоли и слабым ответом нейтрофилов на хемотаксические стимулы.

выявление гигантских гранул в нейтрофилах при окраске на миелопероксидазу; нарушение киллинга бактерий, характерная клиника - гепатоспленмегалия, альбинизм кожи, волос, глаз, лимфоаденопатия, бронхиты, пневмонии, абсцессы в коже и клетчатке, фотофобия, часто ретикулярные зло­качественные лимфомы. Подавляющая часть больных погибает до 7 лет. Пре­натальная диагностика возможна со 2-го триместра беременности: в клетках амниона, хориона, лейкоцитах выявляются фосфатаза - положительные крупные лизосомы.