36. Изменчивость.
а) Понятие о хромосомных мутациях. Классификация хромосомных мутаций.
Хромосомные мутации (аберрации) – изменение структуры хромосом.
Выделяют:
· Делеции – утрата участка хромосомы;
· Дупликации – удвоение участка хромосомы (большой объем материала в увеличенной дозе (более 10% генома) приводит к гибели организма;)
· Инверсии – разворот на 180°;
· Транслокации – обмен участками между негомологичными хромосомами (есть два варианта транслокации, которые описывают отдельно: реципрокные (от слова reciprocus — «взаимность»), когда две хромосомы обмениваются фрагментами друг с другом, и центрические — когда объединяются в одну в точке центромеры (перетяжки)).
· Транспозиция – это перемещение участков хромосомы в другие локусы (точки) этой же хромосомы или в другую хромосому.
· Изохромосомия – если одно плечо хромосомы исчезнет, а на его место зеркально встанет копия другого плеча, получится изохромосома. По сути, эта мутация представляет собой сочетание двух других — делеции (одно плечо полностью исчезает) и дупликации (другое плечо дублируется) — с соответствующими последствиями.
Классификация хромосомных мутаций:
1. Внутрихромосомные – перестройки могут осуществляться в пределах одной хромосомы;
2. Межхромосомные – между негомологичными хромомсомами.
б) Механизмы возникновения и частота хромосомных мутаций.
Частота мутаций возрастает, если действие мутагена сильнее и продолжительнее. Для мутагенов не существует нижнего предела их действия. Полезные мутации возникают очень редко.
Общая частота хромосомных аномалий (нарушений числа или структуры хромосом) в популяции человека составляет около 1%. Частота структурных хромосомных аберраций в зрелых сперматозоидах здоровых мужчин составляет 6-7 %
в) Понятие о геномных мутациях. Классификация геномных мутаций.
Геномные мутации – изменение количества хромосом.
Выделяют:
· Полиплоидию - характеризуется увеличением числа геномов (гаплоидных наборов генов) и может выражаться в образовании триплоидов (3n), тетраплоидов (4n) и др. форм – летальна для человека;
· Гаплоидия – это уменьшение числа хромосом, кратное гаплоидному;
· Анеуплоидия характеризуется изменением числа хромосом по отдельной паре (моносомии, трисомии, тетросомии) хромосом.
г) Механизмы возникновения и частота геномных мутаций.
Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.
Нарушение расхождения бивалентов в анафазе I мейоза является причиной изменения количества хромосом в гаплоидном наборе гамет. Нерасхождение отдельного бивалента приводит к появлению одной гаметы, лишенной данной хромосомы, и другой, имеющей эту группу сцепления в двойном количестве. Оплодотворение таких гамет нормальными половыми клетками приводит к появлению особей, в кариотипе которых изменено общее число хромосом за счет уменьшения (моносомия) или увеличения (трисомия) числа отдельных хромосом. Нарушения структуры генома, заключающиеся в изменении количества отдельных хромосом, называют анэуплоидией.
В том случае, если в целом повреждается механизм распределения гомологичных хромосом между полюсами веретена (что наблюдается при его разрушении), клетка остается неразделившейся. Во второе деление мейоза она вступает не гаплоидной, а диплоидной. Из нее образуются диплоидные гаметы. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию триплоидных организмов. Увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом называют полиплоидией.
Частота анеуплоидии в зрелых сперматозоидах здоровых мужчин = 4 %. Суммарные результаты нескольких масштабных исследований свидетельствуют о том, что частота нерасхождения хромосом 21, Х, У, 1, 9 и 16 повышена по сравнению с другими хромосомами.
д) Фенотипические эффекты хромосомных, геномных мутаций и их значение для биологии и медицины.
Хромосомные мутации:
Потеря части 21-й хромосомы вызывает лейкоз — злокачественное заболевание крови.
Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к появлению синдрома кошачьего крика. Эта болезнь сопровождается сильной умственной отсталостью и физической недоразвитостью, в том числе неправильным формированием гортани, из-за чего младенец не может кричать, как другие дети, и издаёт звуки, напоминающие кошачье мяуканье.
Выпадение фрагмента из короткого плеча (более короткой половины) 4-й хромосомы влечёт за собой различные варианты умственной отсталости.
Делеция длинного плеча 22-й хромосомы вызывает большое многообразие болезней: врождённые пороки сердца, нарушения эндокринной системы и иммунитета, аномальное развитие сосудов и так далее. В 30% случаев приводит к шизофрении.
Дупликация короткого плеча 9-й хромосомы может задержать рост костей, вызвать аномалии почек и олигофрению (умственную отсталость). Также она проявляется внешне: выступает верхняя губа и верхняя челюсть, ненормально широко расставлены парные органы (чаще глаза, иногда соски), череп небольшой и вытянутый, у ушных раковин аномальная форма.
Если происходит удвоение фрагмента из длинного плеча 14-й хромосомы, ребёнок рождается с необычной внешностью (высокий лоб, необычной формы уши, короткая шея, кожные складки в углах глаз, крупный рот, узкая грудная клетка) и иногда — с проблемами сердца и дыхательных путей, которые у многих детей со временем проходят сами либо успешно лечатся хирургически.
Инверсия в 9-й хромосоме считается вариантом нормы — она встречается более чем у 1% всех людей. Другими словами, у каждого сотого человека.
Миелолейкоз — одна из форм злокачественного заболевания крови — развивается в результате обмена фрагментами между 9-й и 22-й хромосомой.
Геномные мутации:
Синдром Дауна — трисомия по 21-й хромосоме. Проявляется характерными признаками: плоское лицо, приоткрытый рот, поперечная ладонная складка, гиперподвижность суставов.
Синдром Эдвардса — трисомия по 18-й хромосоме. Сопровождается пороками сердца и сосудов, умственной отсталостью.
Синдром Патау — трисомия по 13-й хромосоме. Вызывает тяжёлые врождённые пороки сердца и сосудов, нервной системы.
Синдром Клайнфельтера — полисомия по X-хромосоме (например, XXY). Проявляется только после полового созревания: в подростковом возрасте развивается гинекомастия (увеличение грудной железы), сохраняется бесплодие.
Синдром Шерешевского-Тёрнера — моносомия по половым хромосомам (X0). Характерен только для женщин: больные низкорослые, инфантильные, стерильны.