Электронный учебно-методический комплекс по учебной дисциплине «Основы биохимии и токсикологии» для специальности 1-57 01 02 «Экологический менеджмент и аудит в промышленности»

Важная роль в привыкании принадлежит ферментным системам, участвующим в деградации чужеродных белков, в частности, ферментному комплексу лизосом (лизосомы содержат более 30 ферментов, способных переварить практически любое вещество, попавшее в организм). В конечном счете, в результате активных энзиматических процессов в клетке происходит образование промежуточных и конечных метаболитов, которые включаются в обычные обменные циклы. Наряду с этим возможен путь привыкания к ядам, обусловленный угнетением активности ферментов. Например, развитие устойчивости к морфину связано с угнетением ферментов, осуществляющих процесс деметилирования. Привыкание к ядам раздражающего действия происходит в результате снижения проницаемости тканевых барьеров. Например, при вдыхании сернистого газа, диоксида азота параллельно с привыканием происходит развитие воспалительно-отѐчной реакции легочных тканей, защищающих капилляры от разрушающего действия яда. Другой пример: при повторном поступлении мышьяка в пищеварительном тракте происходят местные воспалительные изменения стенок, которые уменьшают всасывание яда. Способствовать привыканию к кумулирующим ядам может и их депонирование, ведущее к уменьшению содержания яда в крови. Таким образом, процесс адаптации к токсическим веществам сопровождается значительными перестройками метаболизма. Клеточный механизм адаптации наибольшее значение имел, вероятно, лишь на ранних этапах эволюции, а у высших организмов развитие регуляторных систем обусловило и иные механизмы приспособления. В сложном организме раньше привыкания на клеточном уровне развиваются сдвиги, направленные на сохранение гомеостаза. Первыми срабатывают нервногуморальные механизмы регуляции. Реакция нервных клеток на малые раздражители такова, что в этой фазе происходит повышение лабильности и снижение возбудимости нервных клеток, что переводит пороговый раздражитель в подпороговый. Это состояние характерно для стадии привыкания.

Механизмы толерантности могут быть общими и частными. Общие проявляются при воздействии любыми ядами, частные характерны для определенных типов веществ.

Принято выделять 5 уровней толерантности:

1.организменный - толерантность осуществляется за счет участия всех механизмов организма при регулирующем влиянии ЦНС

игормонов;

2.органный (системный) - характеризуется ускорением метаболизма ядов в крови за счет их связывания белками, за счет увеличения скорости инактивации ксенобиотиков в печени и ускорения их выведения почками;

3.клеточный - осуществляется путем физико-химического связывания ксенобиотика в клетках, повышения устойчивости белков цитоплазмы и увеличения синтеза белков;

4) рецепторный - уменьшение или увеличение популяции рецепторов, изменение чувствительности рецепторов;

5) молекулярный - индукция ферментов, ответственных за обезвреживание ксенобиотиков, или ингибирование ферментов, обусловливающих их активацию.

Процесс толерантности может осуществляться на любом из 5 уровней, но для развития этого процесса, т.е. для получения выраженного конечного эффекта необходимо включение (интеграция) всех возможных уровней толерантности.

Комбинированное действие токсикантов.

Комбинированным действием считается действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления в организм.

При этом различают

•эффект аддитивности (суммации)

•эффект синергизма (потенциирования).

•эффект антагонизма,

•независимое действие

Комбинированное воздействие может происходить как при однократном (остром), так и при хроническом воздействии ядов.

Эффект аддитивности (суммации) действия веществ происходит, когда результат равен сумме эффектов каждого вещества.

При однократном действии аддитивный эффект наблюдается у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора и оксидов азота, оксидов азота и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Эффект синергизма (потенциирования), когда результат совместного действия усиливается и превосходит сумму эффектов каждого вещества. Выделяют прямой синергизм, когда токсические вещества действуют на рецепторы одного типа и косвенный синергизм, когда токсические вещества действуют на рецепторы разного типа.

Степень синергизма может быть различной: от простой суммы эффектов каждого яда до значительного взаимного усиления их действия (потенцирование).

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Смертельная концентрация в крови многих препаратов психотропного действия (барбитураты, морфин, мепробамат, имипрамин и др.) при отравлениях ими в сочетании с алкоголем снижается более чем в 2 раза

Совместное действие диоксида хлора и серы, алкоголь повышает опасность отравления анилином, ртутью и др. промышленными ядами, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.)

Антагонизм может иметь место при совместном воздействии однотипных по механизму действия вредных веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при их метаболизме в организме. При этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Различают прямой антагонизм, когда токсические вещества взаимодействуют с рецепторами одного типа и косвенный антагонизм, когда токсические вещества реагируют с рецепторами разных типов.

Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект

наиболее токсичного вещества. Пример: бензол и раздражающие газы; смесь взрывных газов и пылей в рудниках, смесь продуктов сгорания и пыли).

4б

4а

Рисунок 2.4.1.Комбинированное действие веществ

1 – суммация (аддитивность) – явление аддитивных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием;

2– потенцирование (синергизм) –усиление эффекта действия, эффект больше, чем суммация;

3– антагонизм – эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

4а,4б –независимое действие

Таблица 2.4.1. Формы воздействия токсических веществ в двухкомпонентной системе

Комплексное действие веществ

Комплексное действие веществ – это поступление одного и того же вещества в организм, но разными путями. Такой способ воздействия имеет особенность: одни и те же вещества в зависимости от пути поступления воздействуют на разные рецепторные поля.

Сочетанное и отдаленное действие токсикантов

Одновременное или последовательное действие на организм факторов различной природы (химических, биологических, физических) называется сочетанным действием.

Под отдаленным действием понимают эффекты, возникающие не сразу после воздействия химических, биологических и физических факторов окружающей среды, а через определенный, иногда длительный промежуток времени или после прекращения воздействия (возникновение и развитие ряда патологических состояний в организме, изменения в органах и системах, ускорение процессов старения и сокращение продолжительности жизни, мутации в половых и соматических клетках живых организмов).

2.5. Рецепторы как место реализации токсического действия ядов. Основные стадии взаимодействия яда с биообъектами

Теория рецептора как места реализации токсического действия ядов. Поступление яда в организм. Распределение яда между органами и тканями. Превращение токсических веществ в организма

(биотрансформация). Типы биотрансформации, фазы биотрансформации.Выведение токсических веществ из организма.

В токсикологии термином рецептор» обозначают любой структурный элемент биологической системы, с которым вступает во взаимодействие токсикант.

Рецепторы: -ферменты. -аминокислоты, -нуклеиновые кислоты,

-пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, -витамины.

-реакционноспособные функциональные группы органических соединений - такие как сульфгидрильные, гидроксильные, аминогруппы, фосфорсодержащие группы, играющие важную роль в метаболизме клетки.

различные гормоны и медиаторы и др. Рецепторы могут быть «немыми « и активными.

"Немой" рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей).

Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсикантом инициирует токсический процесс.

Любое химическое вещество для того, чтобы производить биологическое (токсическое) действие, должно обладать двумя независимыми признаками:

1) сродством к рецепторам (степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной обратной скорости диссоциации комплекса ―вещество +рецептор‖);

2) собственной физико-химической активностью. Токсическое действие вещества:

-пропорционально площади рецепторов, с которыми связываются молекулы этого вещества. (В соответствии с «оккупационной» теорией А.Кларка максимальное токсическое действие яда проявляется в том случае, когда минимальное количество его молекул

способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клеточные мишени.)

-обусловлена значимостью рецепторов для жизнедеятельности организма,

-скоростью образования комплексов «яд+ рецептор», их устойчивость и способность к обратной диссоциации.

-специфичностью взаимодействия яда с клеточными рецепторами, в результате чего блокируются процессы обмена веществ в организме, (объясняется его структурным сходством с рецептором).

Выделяют 4 стадии взаимодействия яда с биологическим объектом:

-поступление яда в организм;

-распределение яда между органами и тканями;

-метаболизм (биотрансформация) яда в организме;

-выведение яда или его метаболитов из организма.

Поступление яда в организм.

Токсические вещества попадают в организм человека и живот-

ных через дыхательные пути,

желудочно-кишечный тракт (перорально) кожу (транскутанно)

в кровь.

Таблица 2.5.1. Площадь «всасывающих поверхностей» в теле человека (по С.А. Куценко, 2004)

Основным путем поступления (около 90%) является поступления яда через желудочно-кишечный тракт. Остальная часть отравляющих веществ может поступить в организм через кожу, легкие или непосредственно в кровь.

Рисунок 2.5.1. Пути поступления ядов в организм

Пероральное попадание яда

Наиболее часто встречается. Желудочно-кишечный тракт является одним из распространенных путей поступления в организм чужеродных веществ.

Скорость всасывания ядов в различных отделах ЖКТ зависит от: -кислотности (рН), - наполненности желудочно-кишечного тракта пищей,

-кровотока в сосудах ЖКТ.

Кроме того, что пероральное попадание яда наиболее часто встречается, у подобного отравления имеются некоторые особенности:

-во-первых, яд должен быть хорошо растворим в воде, чтобы всосаться быстро и оказать достаточное токсическое действие

-во-вторых, для процесса всасывания должно пройти некоторое время, значит такое отравление в большинстве случаев легко управляемое (излечиваемое)

Токсико-кинетические особенности пероральных отравлений.

Многие токсиканты достаточно быстро всасываются уже в ротовой полости (рН слюны лежит в диапазоне 6,6 - 6,9) . водорастворимые вещества, фенолы, цианиды

Оттекающая от слизистой полости рта кровь поступает в верхнюю полую вену - всосавшееся вещество попадает непосредственно в сердце, малый круг кровообращения, а затем и общий кровоток.

При резорбции в ротовой полости, всосавшиеся токсиканты распределяются в организме минуя печень, что сказывается на биологической активности быстро метаболизирующих соединений

Вцелом ксенобиотики плохо всасываются в желудке, хотя его слизистая оболочка мало отличается от слизистой других отделов желудочно-кишечного тракта. В желудке всасываются все кислоты (в кислой среде они находятся в неионизированной форме и легко всасываются).

Восновном всасывание ядовитых веществ происходит в тонкой кишке, содержимое которой имеет рН 7,5—8,0

Большое количество веществ, образующихся при пищеварении, наличие сорбентов (активированный уголь, целлюлоза) могут замедлить всасывание ядов. Резкое замедление местного кровотока в кишечнике усиливает местный токсический эффект (так как яд задерживается в области ЖКТ), т. е.происходит поражение пищеварительного тракта.

Транскутанное поступление яда.

Возможно, если яд жирорастворимый (ароматические, нитрированные и хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения, соли ртути). Кожа должна быть тонкой и хорошо кровоснабжаться. Отличительная особенность этого пути поступления - плохая управляемость отравлением – трудно вывести яд из организма, зато отравление развивается медленно

Существуют три пути проникновения веществ через кожу:

1)через эпидермис;

2)через волосяные фолликулы;

3)через выводные протоки сальных желез.

Рисунок 2.5.2. Схема поступления токсикантов через кожу 1 – через эпидермис; 2 – через волосяной фолликул и потовую

железу; 3 – через сальную железу

Ингаляционное поступление яда

Только летучие или легко испаряющиеся вещества могут вызвать такое отравление. Эффект наступает чрезвычайно быстро

Всасывание ядовитых соединений через дыхательную систему относится к наиболее быстрому пути поступления в организм. Это объясняется как очень большой поверхностью легочных альвеол (по подсчетам она составляет 70-120 м2), так и непрерывным током крови по легочным капиллярам. Сопровождается поражением органов дыхания

Предельное содержание яда в крови зависит от его физикохимических свойств, из них наибольшее значение имеет коэффициент растворимости паров в воде (λ- коэффициент растворимости Осфальда вода/воздух). Чем выше его значение, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь

На процесс насыщения крови ядом влияет физиологическое состояние организма. При усиленном дыхании состояние равновесия кровь/воздух наступает быстрее. При ингаляционных отравлениях токсикант сразу попадает в большой круг кровообращения.

Прямое попадание яда в кровь.

-Ятрогения -Криминальная история

-Укусы ядовитыми животными Транспорт токсических веществ по организму.

Транспорт токсических веществ

Токсические вещества, независимо от пути их поступления в организм, далее попадают в кровь и лимфу. С током крови они переносятся в межклеточную жидкость, а затем в клетки и жировую ткань.

Распределение химического вещества в организме определяется его

-относительной концентрацией в плазме крови, -скоростью кровотока через различные органы и ткани,

-скоростью, с которой вещество проникает через клеточные мембраны,