Электронный учебно-методический комплекс по учебной дисциплине «Основы биохимии и токсикологии» для специальности 1-57 01 02 «Экологический менеджмент и аудит в промышленности»

Наиболее часто в основе интоксикации лежит угнетение токсикантом специфической активности энзимов: обратимое и необратимое.

Обратимое - если ингибитор связывается с молекулой фермента слабыми связями (Е+И ↔ ЕИ) то такой ингибитор легко удаляется и активность фермента восстанавливается.

Необратимое - если ингибитор связывается с молекулой фермента прочными ковалентными связями (Е+И → ЕИ), то наступает необратимое подавление активности фермента (необратимое ингибирование происходит при денатурация ферментов-белков под действием концентрированных кислот и щелочей, солей тяжелых металлов, ультрафиолетовом облучении).

Рисунок 1.7.2. Обратимое и необратимое ингибирование.

•Обратимое и необратимое ингибирование может быть:

•Конкурентным

•Неконкурентным

•Бесконкурентным

•смешанным

В основе конкурентного ингибирования лежит конкуренция токсиканта с субстратом за активный центр энзима (ингибитор - структурный аналог субстрата).

При этом реализуются две возможности:

а) токсикант вступает в превращение вместо субстрата (конкурентные субстраты).

Так, некоторые эфиры холина (пропионилхолин, бутирилхолин и др.) гидролизуются ацетилхолинэстеразой вместо ацетилхолина. Конкурентным ингибитором аконитазы, одного из энзимов цикла трикарбоновых кислот, участвующих в превращении лимонной кислоты в аконитовую, является фторлимонная кислота, образующаяся в процессе метаболических превращений опасного токсиканта фторуксусной кислоты

б) токсикант блокирует активный центр не приводит к его метаболизму (стабильные ингибиторы).

Примерами таких токсикантов являются карбаматы - ингибиторы холинэстеразы.

Рисунок 1.7.3. Конкурентное ингибирование.

Неконкурентным называют такое ингибирование ферментативной реакции, при котором ингибитор взаимодействует с ферментом в аллостерическом участке. Неконкурентные ингибиторы не являются структурными аналогами субстрата. Присоединение неконкурентного ингибитора вызывает изменение конформации молекулы фермента таким образом, что нарушается взаимодействие субстрата с активным центром фермента, что приводит к снижению скорости ферментативной реакции.

В данном случае токсикант взаимодействует с добавочным, аллостерическим, центром энзима, изменяя при этом конформацию активного центра и снижая, тем самым, его сродство к субстрату. Таким способом фторлимонная кислота угнетает активность транс-

локазы, фермента, обеспечивающего активный транспорт цитрата через мембраны митохондрий, а мышьяк и его соединения - SHсодержащие энзимы.

Рисунок 1.7.4. Неконкурентное ингибирование.

При бесконкурентном ингибировании ингибитор связывается только с элемент-субстратным комплексом, но не со свободным ферментом. Субстрат, связываясь с ферментом, изменяет его конформацию, что делает возможным связывание с ингибитором. Ингибитор, в свою очередь, так меняет конформацию фермента, что катализ становится невозможным.

Рисунок 1.7.5. Бесконкурентное ингибирование. Смешанное ингибирование встречается, если ингибитор связы-

вается как в активном центре, так и вне его, а комплекс ЕI сохраняет частичную активность по сравнению с нативным ферментом.

Для осуществления ферментативной активности энзимы нуждаются в присутствии в среде ионов металлов: Mg2+, Ca2+, K+, Mn2+, Zn2+, Co2+ и др. Связывание этих металлов токсикантами

приводит к угнетению активности. Таков механизм токсического действия комплексообразователей (ЭДТА, ДТПА, дитизона и др.), салициловой кислоты и др. Особое токсикологическое значение имеют вещества, взаимодействующие с железом, кобальтом, медью, входящими в структуру более сложных простетических групп энзимов (гем-содержащие энзимы, цитохромы, каталаза, пероксидаза, гемоглобин, миоглобин). К числу подобных токсикантов относятся цианиды, сульфиды, азиды, монооксид углерода и др.

Аллостерические ингибиторы связываются с отдельными участками фермента вне активного центра. Такое связывание влечет за собой конформационные изменения в молекуле фермента, которые приводят к уменьшению его активности.

Поскольку все процессы в живых организмах протекают при участии энзимов, и все фундаментальные свойства живых систем неразрывно связаны с нормальным течением этих процессов, теоретически любые проявления жизни могут быть нарушены теми или иными токсикантами, изменяющими активность энзимов.

II. ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ

2.1. . Предмет и задачи токсикологии. Классификация токсикантов

Предмет и задачи токсикологии. Классификация токсикологии. Токсиканты, ксенобиотики, классификация

.

Токсикология (от греч. слов toxikon — яд и logos — слово, понятие, учение) - наука о законах (закономерностях) взаимодействия токсичных химических веществ (ядов) и живых организмов

Яд (токсикант) - это химическое вещество экзогенного происхождения, которые после проникновения в организм вызывают структурные и функциональные изменения, сопровождающиеся развитием характерных патологических состояний

Патология (от греч. παζος — страдание, боль, болезнь и λογος

— изучение) — болезненное отклонение от нормального состояния или процесса развития

Токсичность - способность вещества вызывать нарушения физиологических функций организма, в результате чего возникают симптомы интоксикаций (заболевания), а при тяжелых пораженияхего гибель.

Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (нарушению функций, жизнеспособности) или гибели.

Предметом токсикологии являются - токсичность химических веществ и токсический процесс, развивающийся в биосистемах

Задачи токсикологии:

1.Установление количественных характеристик токсично- сти,причинно-следственных связей между действием химического вещества на организм и развитием той токсического процесса.

2.Изучение проявлений интоксикаций и других форм токсического процесса, механизмов, лежащих в основе токсического действия, закономерностей формирования патологических состояний.

3.Выяснение механизмов проникновения токсикантов в организм, закономерностей их распределения, метаболизма и выведения.

4.Установление факторов, влияющих на токсичность вещества (особенности биологического объекта, особенности свойств токсиканта, особенности их взаимодействия, условия ОС).

Рисунок 2.1.1.Структура современной токсикологии. Токсикокинетика — раздел токсикологии о путях поступления, механизмах всасывания, распределения, биотрансформации в орга-

низме и выведения токсичных химических веществ. Токсикодинамика изучает биологические реакции организма в

ответ на воздействие яда Токсикометрия - совокупность, система принципов, методов и

приемов оценки токсичности и опасности химических веществ Классификация токсикантов основывается на различных прин-

ципах в зависимости от поставленных целей и задач. Например, ксенобиотики можно классифицировать по их химической природе (ароматические соединения, биогенные амины, фенолы, фосфорсодержащие соединения, хлорорганика и т.д.), по практической значимости (фармакологические препараты, гербициды и т.д.), по типу биологической активности (мембранотропные и нейротропные вещества, ингибиторы биосинтеза и т.д.) .

В зависимости от источника происхождения и практического применения ксенобиотики негативного воздействия (токсические вещества или яды) подразделяются на следующие группы:

1. Промышленные яды: вещества, применяемые в качестве топлива (метан, бутан и т.д.), органические растворители,

красители, химические реагенты, полупродукты органического синтеза и др.

2.Химические удобрения и средства защиты растений

3.Лекарственные препараты и продукты фармацевтики

4.Бытовые химикаты, красители, парфюмернокосметические средства.

5.Растительные и животные яды.

6.Боевые отравляющие вещества.

. По происхождению

1.Токсиканты естественного происхождения

Биологического происхождения

•Бактериальные токсины

•Растительные яды

•Яды животного происхождения Небиологического происхождения

•Неорганические соединения

•Органические соединения

2. Синтетические токсиканты

В зависимости от преимущественного поражения соответ-

ствующих органов и тканей человека яды подразделяются на следующие категории:

1.Сердечные яды, характеризующиеся кардиотоксическим действием и вызывающие нарушения ритма и проводимости миокарда (сердечные гликозиды, трициклические антидепрессанты, растительные и животные яды и т.д.)

2.Нервные яды, которые обладают нейротоксическим действием, проявляющимся в нарушении психики с переходом в токсическую кому, в наступлении параличей и др. (фосфорорганические соединения, угарный газ, алкоголь, сероуглерод и т.д.)

3.Печеночные яды – соединения, приводящие к токсической гепатопатии (хлорированные углероды, спирты, фенолы, тяжелые металлы, грибные токсины и т. д.)

4.Почечные яды, действие которых вызыва6ет нефропатологические проявления (соединения тяжелых металлов, этиленгликоль, щавелевая кислота и т.д.)

5.Кровяные яды – вещества, обладающие гематоксическим воздействием и вызывающие метгемоглобинемию, анемию (бензол, анилин и его производные, нитриты и т.д.)

6.Желудочно-кишечные яды, приводящие к развитию токсического гастроэнтерита (концентрированные кислоты и щелочи, соединения мышьяка и тяжелых металлов и т.д.).

7.Легочные яды, интоксикация которыми приводит к пульманотоксическим эффектам в виде отека и последующего фибриоза легких (оксиды азота, фосген и др.)

. Токсикологическая классификация ядов.

1.Нервно-паралитическое действие (бронхоспазм, удушье, су-

дороги и параличи) – ФОС, инсектициды, хлорофос, карбофос, никотин, зарин:

2.Кожно-резорбтивное действие (местные воспалительные и некротические реакции в сочетании с общетоксическими явлениями) – дихлорэтан, гексахлоран, иприт, уксусная эссенция, ртуть, сулема, мышьяк;

3.Общетоксическое действие (гипоксия, судороги, отек мозга, параличи, кома) – синильная кислота, угарный газ, оксиды азота, фосген, дифосген;

4.Удушающее действие (токсический отек мозга) – оксиды азота, фосген;

5.Слезоточивое и раздражающее действие (раздражение и нарушение слизистых оболочек) – хлорпикрин, пары сильных кислот и щелочей;

6.Психотропное действие (нарушение психической активности

исознания) наркотики (кокаин, опий), диэтиламид, БОВ.

В качестве критериев оценки степени токсичности некоторых ксенобиотиков чаще всего используется показатель LD50, который выражается концентрацией вещества в среде обитания, вызывающей 50% гибели живых организмов.

Вредные вещества, с которыми контактирует человек, по степени опасности (токсичности) подразделяют на 4 класса:

Таблица 2.1. Гигиеническая классификация ядов

.Химическая классификация:

•Органические

•Неорганические

•Элементорганические.

Таблица 2.2. Основные химические типы экотоксикантов, их источники и обусловленные ими стрессы.