6 курс / Клиническая фармакология / Лекции / Лекцияя_10_Бронхиальная_проходимость
.pdf
Агонисты 2- адренорецепторов
•Регулярное использование β2-ΑΜ короткого действия для лечения БА не рекомендуется,
•так как это может привести к ухудшению объективных показателей легочной функции и контроля за течением БА.
•использование пациентом более одной упаковки β2-ΑΜ короткого действия в месяц - это сигнал того, что
контроль астмы не оптимален и требует коррекции проводимой терапии.
Изомеры сальбутамола
|
S-альбутерол (-сальбутамол) |
R-альбутерол (-сальбутамол) |
• |
↑ Са++ в клетках |
Фармакологическая активность в |
20-100 раз выше |
•↑ чувствительность клеток к гистамину
•активация эозинофилов
•выводится из легких медленнее, чем R- альбутерол
•Провоспалительное действие
•Увеличение гиперреактивности бронхов
• Метаболизируется медленнее |
Эквивалентные дозы: |
|
|
||
|
левабутерол |
сальбутамол |
|
0,63 мг |
2,5 мг |
Handley D: The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol 104:S69-76, 1999.
Mitra S, Ugur M, Ugur O, et al: (S)-Albuterol increases intracellular
free calcium by muscarinic receptor activation and a phospholipase C-dependent mechanism in airway smooth muscle. Mol Pharmacol 53:347-
354, 1998.
фармакодинамика β2-агонистов
полные |
частичные |
|
|
|
|
фенотерол |
сальбутамол |
||
формотерол |
сальметерол |
||
увеличивают концентрацию цАМФ |
увеличивают концентрацию цАМФ в |
||
|
более чем в 4 раза |
2–2,5 раза |
|
Наиболее полным агонистом β2-АР является изопреналин, который способен активировать рецептор так же, как естественные катехоламины, вырабатываемые мозговым слоем надпочечников. Полные и частичные (уступающие по активности изопреналину)
Селективность ß2-АС
ß-агонист |
Селективность ß2/ß1 |
Изопреналин |
1 |
Сальбутамол |
1375 |
Фенотерол |
120 |
Формотерол |
400 |
Сальметерол |
85000 |
|
|
> |
Johnson et al Life Sciences 1993 |
Теория диффузионной микрокинетики
I II |
III |
V V |
IV |
VII |
|
|
|
I |
Салбутамол |
Формотерол |
Салметерол |
• гидрофильный |
• гидро- |
• липофильный; |
• быстрое начало |
липофильный |
• медленное |
• короткое |
• быстрое начало |
начало |
действие |
• длительное |
• длительное |
|
действие |
действие |
adapted from G. P. Anderson, 1993
Начало и длительность действия ингаляционных b2агонистов
Начало |
Продолжительность |
|
действия |
действия |
|
|
|
|
|
короткое |
длительное |
Фенотерол Формотерол быстрое Салбутамол Индекатерол Тeрбуталин Олодатерол Вилантерол
медленное |
Салметерол |
В.В. Архипов <2003>
Пролонгированные b2агонисты
формотерол и сальметерол
•длительность действия не менее 12 ч,
•кратность их назначения до 2 раз в сутки.
•сходное бронхолитическое действие
•примерно одинаковой способностью предотвращать бронхоспазм
•эффект сальметерола наступает позже (через 30-60 мин), что очевидно связано с его высокой липофильностью - только для профилактики приступов бронхоспазма.
•эффект формотерола развивается так же быстро, как и у β2-ΑΜ короткого действия, что позволяет его применять как для купирования, так и для профилактики приступов бронхоспазма.
•для формотерола характерна дозозависимость эффекта, что дает возможность для подбора минимально эффективной индивидуальной дозы.
•к действию формотерола чаще развивается толерантность.
down-регуляция - (изменение числа рецепторов
после приема Б2АС)
120
100 |
|
|
|
80 |
|
|
|
60 |
|
|
|
40 |
|
|
|
20 |
|
|
|
0 |
|
|
|
PL |
SALB |
SALM |
FORM |
Nishikawa D.M., 1996
Назначение больным со стабильным течением БА 100 мкг гидрокортизона способно в течении 1 часа устранить последствия десенситизации β2-рецепторов, вызванной постоянным приемом формотерола.
Tan K.S. et al. 1997
Предыстория изменений в 2019 году - риск «лёгкой» БА
•Пациенты с явно легкой формой астмы подвержены риску серьезных нежелательных событий
– 30–37% взрослых с острой астмой |
У них симптомы были реже, чем |
– 16% больных с почти фатальной БА |
еженедельно в предыдущие 3 |
– 15–20% взрослых, умерших от БА |
месяца(Dusser, Allergy 2007) |
|
|
• Триггеры обострений разнообразны (вирусы, пыльца, загрязнение |
|
воздуха, плохая приверженность) |
Ингаляционные КДБА были первой |
линией лечения астмы в течение 50 лет
–Это относится к эпохе, когда астма считалась болезнью бронхоспазма
–Удовлетворенность пациентов лечением КДБА и уверенность в них подкреплялись быстрым облегчением симптомов, его значимостью при ЭД и лечении обострений в больницах, а также низкой стоимостью
–Пациенты обычно считают, что «Мой препарат помогает мне контролировать астму», поэтому они часто не видят необходимости в дополнительном лечении.