Вопрос №44 +

Вопрос №44 +

Противотуберкулезные средства.

Основу медикаментозного лечения туберкулеза составляют химиотерапевтические средства, которые подразделяются на две основные группы:

Синтетические средства – это препараты, действующие преимущественно на микобактерии туберкулеза (в некоторых случаях эффективны и против микобактерий проказы), и не воздействующие на другие микроорганизмы:

Изониазид

Этионамид

Этамбутол

Протионамид

Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК)

Пиразинамид

Бепаск

Тиоацетазон

Антибиотики – это препараты, характеризуются широким противомикробным спектром:

Рифампицин

Циклосерин

Стрептомицина сульфат

Канамицина сульфат

Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс

Флоримицина сульфат

Механизм действия:

Большинство противотуберкулезных препаратов обладают бактериостатическим действием.

Однако некоторые средства при определенных концентрациях оказывают бактерицидный эффект:

Изониазид

Рифампицин

Стрептомицин

Длительность химиотерапии туберкулеза (обычно 12-18 месяцев и более) требует учета риска развития лекарственной устойчивости микобактерий. Устойчивость может развиваться ко всем противотуберкулезным препаратам, но скорость её возникновения варьирует:

Быстро развивается устойчивость к рифампицину и стрептомицину Относительно медленно развивается устойчивость к натрия пара-аминосалицилату

Для снижения риска развития резистентности обычно комбинируют 2-3 препарата одновременно.

Начало лечения с использованием нескольких средств также целесообразно, так как чувствительность микобактерий к конкретным препаратам у больного неизвестна и может быть определена только через несколько недель.

Противотуберкулезные средства могут вызывать побочные эффекты, которые варьируют по характеру и частоте:

Аллергические реакции:

Неаллергические осложнения:

Некоторые побочные эффекты могут быть угрожающими для жизни и требуют прекращения терапии:

Гепатотоксичность;

Нефротоксичность;

Угнетение кроветворения;

Нейротоксичность.

Возможно развитие суперинфекции.

Поиски новых противотуберкулезных средств продолжаются с акцентом на:

Создание высокоактивных и малотоксичных препаратов с минимальными побочными эффектами.

Замедление развития устойчивости микобактерий.

Обеспечение доступности препаратов для широкого применения, учитывая длительность лечения и экономические аспекты.

Классификация по группам.

Противотуберкулезные препараты классифицируются:

Основные препараты (I ряд), обладающие высокой эффективностью:

изониазид,

этамбутол,

стрептомицин,

рифампицин.

Резервные препараты (II ряд), обычно менее активные и более токсичные (назначаются при устойчивости микобактерий к основным препаратам или при их непереносимости):

Синтетические:

ПАСК,

этионамид,

пиразинамид,

тиоацетазон.

Антибиотики:

циклосерин,

канамицина сульфат,

флоримицина сульфат.

Противотуберкулезные средства делятся на три группы в зависимости от их эффективности:

1.Наиболее эффективные:

изониазид;

рифампицин;

2.Средней эффективности:

этамбутол,

стрептомицин,

этионамид,

пиразинамид,

канамицин,

циклосерин,

флоримицин.

3.Умеренной эффективности:

ПАСК,

тиоацетазон.

Характеристика первой группы (ГИНК и рифампицин). Механизм туберкулостатического действия. Особенности терапии туберкулеза. Побочные эффекты.

I. Синтетические средства

Основным представителем группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) является изониазид (тубазид, изоницид):

Общая характеристика:

обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза;

в отличие от стрептомицина:

высоко эффективен;

воздействует на внутриклеточные формы микобактерий туберкулеза;

оказывает угнетающее влияние на возбудителя проказы;

другие микроорганизмы к изониазиду нечувствительны.

Механизм действия:

оказывает бактериостатическое или бактерицидное действие на микобактерии туберкулеза.

Механизм действия изониазида до конца не выяснен, однако предполагается, что препарат угнетает синтез миколевых кислот – важнейшего структурного компонента клеточной стенки микобактерий туберкулеза.

Высокая избирательность действия препарата связана с тем, что миколевые кислоты отсутствуют в тканях макроорганизма и других микроорганизмах.

Возможно, изониазид также ингибирует синтез нуклеиновых кислот, что может иметь значение для его противотуберкулезной активности.

Фармакокинетика:

Всасывание и распределение:

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Легко проникает через тканевые барьеры, равномерно распределяясь по тканям организма.

Препарат обнаруживается в бактериостатических концентрациях в ликворе и серозных полостях.

Метаболизм:

Большая часть изониазида подвергается метаболизму с образованием метаболитов и конъюгатов.

Одним из путей инактивации изониазида является ацетилирование, скорость которого генетически обусловлена. Существуют две группы людей:

Медленные ацетиляторы: у них инактивация изониазида происходит медленно, концентрация препарата в организме снижается постепенно.

Быстрые ацетиляторы: концентрация изониазида снижается быстрее, что влияет на дозирование препарата и риск побочных эффектов.

Выведение:

Скорость полувыведения может различаться в 2,5 раза.

Основная часть препарата и его метаболитов выводится почками в течение первых суток.

Показания к применению:

Применяют при всех формах туберкулеза:

Вводится различными путями:

Внутрь (перорально)

Ректально

Внутривенно (при необходимости)

Внутримышечно

Растворы изониазида используют для промывания серозных полостей и свищевых ходов.

Побочные эффекты:

Нейротоксичность: основное отрицательное свойство изониазида, проявляемое:

невритами,

возможным поражением зрительного нерва.

Побочные эффекты со стороны ЦНС:

бессонница, судороги,

психические расстройства,

нарушение памяти и равновесия.

Желудочно-кишечные расстройства:

сухость во рту,

тошнота,

рвота,

запоры.

Гематологические нарушения:

легкая анемия.

Аллергические реакции: редки, но возможны

кожные высыпания,

лихорадка,

эозинофилия.

Устойчивость микобактерий к изониазиду развивается значительно медленнее, чем к стрептомицину и рифампицину.

Профилактика побочных эффектов:

Многие из побочных эффектов связаны с угнетением образования пиридоксальфосфата (коэнзима, необходимого для преобразования аминокислот). Это ведет к развитию невритов и других расстройств.

Для предупреждения побочных эффектов, таких как невриты, изониазид назначают в сочетании с пиридоксином (витамин В6).

При возникновении аллергических реакций назначаются противоаллергические препараты.

Другие производные гидразида изоникотиновой кислоты:

К ним относятся:

Фтивазид

Метазид

Салюзид растворимый Эти препараты

менее активны, чем изониазид;

не обладают значительными преимуществами по сравнению с изониазидом;

применяются редко, в основном при непереносимости изониазида.

II. Антибиотики

Антибиотики группы рифамицина:

Представляют собой препараты с выраженной антимикробной активностью;

К ним относятся:

рифамицин (рифоцин):

продуцируется Streptomyces mediterranei;

имеет сложную макроциклическую структуру

рифампицин (рифампин, рифадин, римактан) – полусинтетическое производное рифамицина:

По своей активности при приеме внутрь рифампицин приближается к изониазиду.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко проникает через тканевые барьеры, включая гематоэнцефалический барьер.

Терапевтический эффект сохраняется на протяжении 8–12 часов.

Выделяется рифампицин с желчью, а также частично с мочой, бронхиальными и слезными железами.

Спектр действия:

Оба препарата эффективны против микобактерий туберкулеза и лепры.

Обладают активностью против грамположительных бактерий.

В высоких концентрациях оказывают воздействие на грамотрицательные микроорганизмы, такие как:

Кишечная палочка

Капсульные бактерии

Отдельные штаммы синегнойной палочки

Шигеллы

Сальмонеллы

Некоторые виды протея

Механизм действия:

Основной механизм действия препаратов группы рифамицина связан, вероятно, с угнетением синтеза РНК (за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы).

Антибиотики оказывают бактериостатическое действие, однако в высоких концентрациях способны проявлять

бактерицидную активность.

Способы введения

Рифампицин применяют перорально и внутривенно.

Рифамицин может вводиться внутримышечно, внутривенно, а также использоваться местно.

Показания к применению:

Основное назначение рифампицина – лечение всех форм туберкулеза.

Препарат целесообразно комбинировать с другими противотуберкулезными средствами, так как к нему быстро развивается устойчивость микобактерий.

Используют рифампицин также в тех случаях, когда другие препараты оказываются неэффективными.

Побочные эффекты:

Препараты группы рифамицина могут оказывать негативное влияние на функцию печени, особенно при наличии заболеваний печени или при длительном применении.

Возможны такие побочные эффекты, как лейкопения и диспепсические расстройства.

У некоторых пациентов наблюдаются аллергические реакции.

Особые указания:

Препараты не рекомендуется применять в первые три месяца беременности из-за возможного неблагоприятного влияния на плод.

Следует учитывать, что один рифампицин окрашивает мочу, мокроту и слезную жидкость в красный цвет.

Недостатки:

можно отнести высокую стоимость рифампицина.