Вопрос №37 +

Вопрос №37 +

Сульфаниламидные препараты.

Definition

Сульфаниламиды – это первые химиотерапевтические антибактериальные препараты широкого спектра действия, которые нашли применение в медицинской практике. Они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).

Основные аспекты их химической структуры, механизм действия и классификация включают следующие моменты.

Химическая структура и модификации

Замещение атомов водорода

Основой для создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных сульфаниламидов является замещение атома водорода в амидной группе (N1).

Аминогруппа в пара-положении

Свободная аминогруппа (-N4H2) в пара-положении обязательна для противомикробного действия.

Замещение атомов водорода у N4 редко применяется, так как оно допустимо только в случаях, когда радикал отщепляется в организме и высвобождается аминогруппа (например, у фталазола).

Введение радикалов в бензольный цикл

Введение дополнительных радикалов в бензольный цикл снижает активность соединений.

Фталазол

3.Препараты для местного применения

Сульфацил-натрий

Серебряная соль сульфазина

Спектр противомикробной активности.

Сульфаниламиды обладают широким спектром действия и эффективны против различных возбудителей инфекций:

Бактерии:

Патогенные кокки (как грамположительные, так и грамотрицательные)

Кишечная палочка Возбудители дизентерии (шигеллы)

Холерный вибрион Возбудители газовой гангрены (клостридии)

Возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнцы

Хламидии:

Возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы

Актиномицеты;

Простейшие:

Возбудитель токсоплазмоза Плазмодии малярии

Особенно выраженная активность наблюдается против пневмококков, менингококков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков и возбудителей бактериальной дизентерии.

Механизм действия.

Противомикробное действие сульфаниламидов связано с их конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой

(ПАБК). Механизм действия включает следующие этапы:

1. Ингибирование синтеза дигидрофолиевой кислоты

Пара-аминобензойная кислота включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют микроорганизмы. В тканях человека этот процесс не происходит, так как они используют уже готовую дигидрофолиевую кислоту. Сульфаниламиды, благодаря химическому сходству с ПАБК, препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту и подавляют фермент дигидроптероатсинтетазу.

2. Нарушение синтеза тетрагидрофолиевой кислоты

Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты ведет к снижению образования тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, что угнетает синтез нуклеиновых кислот.

3. Бактериостатический эффект

В результате нарушения синтеза нуклеиновых кислот подавляется рост и размножение микроорганизмов, что проявляется бактериостатическим эффектом.

Особенности фармакокинетики резорбтивных препаратов. Применение.

Сульфаниламиды для резорбтивного действия характеризуются быстрым и полным всасыванием из желудочно-кишечного тракта. Эти препараты обладают рядом особенностей, которые определяют их эффективность и безопасность.

Всасывание и распределение:

Быстро и полно всасываются из желудочно-кишечного тракта.

Частично связываются с альбуминами плазмы.

Распределяются по всем тканям, проникая через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

Накапливаются в серозных полостях тела.

Метаболизм:

Основной путь метаболизма – ацетилирование по N4, происходящее в печени, при этом образуются неактивные соединения (т.е. лишены антибактериальной активности).

Ацетилированные производные часто хуже растворяются и могут приводить к образованию кристаллов в моче (кристаллурии).

Степень ацетилирования различна для разных препаратов (меньше всего ацетилируются уросульфан, сульфацил-натрий, этазол).

Выделение:

Выделяются преимущественно почками путем фильтрации, с возможной реабсорбцией.

Небольшие количества выводятся кишечником, потовыми и слюнными железами.

Классификация по длительности действия

Препараты средней продолжительности действия:

Хорошо всасываются и быстро выделяются, создавая максимальные концентрации в плазме через 2-3 часа после энтерального введения.

Для поддержания терапевтических концентраций их необходимо принимать каждые 4-6 часов.

Основные препараты:

Сульфадимезин (сульфаметазин)

Этазол (сульфаэтилтиадиазол)

Сульфазин (сульфадиазин)

Уросульфан (сульфакарбамид)

Стрептоцид (белый, сульфаниламид) – практически не используется из-за низкой активности и частых побочных эффектов.

Препараты длительного действия:

Медленно выводятся из организма, достигая максимальных концентраций через 3-6 часов.

Поддерживают стабильные бактериостатические концентрации благодаря эффективной реабсорбции в почках и высокой степени связывания с белками (например, у сульфапиридазина – около 85%).

Примеры:

Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, спофадазин)

Сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин)

Назначают 1-2 раза в сутки.

Концентрация в спинномозговой жидкости – 5-10% от концентрации в плазме, что ниже, чем у препаратов средней продолжительности действия (50-80%).

Препараты сверхдлительного действия:

Пример: сульфален (келфизин, сульфаметоксипиразин) – удерживается в организме в бактериостатических концентрациях до 1 недели.

Применение:

Сульфаниламиды уступают антибиотикам по противомикробной активност, поэтому используются в основном при непереносимости или устойчивости к антибиотикам.

Могут назначаться в сочетании с антибиотиками.

Основные показания:

Кокковые инфекции (например, менингококковый менингит)

Инфекции дыхательных путей

Инфекции мочевыводящих и желчевыводящих путей

Уросульфан особо показан при инфекциях мочевых путей (пиелонефрит, цистит) за счет его быстрого выделения в активной форме и создания высоких концентраций в моче.

Препараты длительного действия целесообразны при хронических инфекциях и для профилактики, например, в послеоперационном периоде.

Побочные эффекты:

Диспепсия:

тошнота,

рвота Нарушения ЦНС:

головная боль,

слабость Поражения крови:

гемолитическая анемия,

тромбоцитопения,

метгемоглобинемия

Кристаллурия – вероятность кристаллообразования снижается при употреблении больших объемов жидкости, предпочтительно щелочной, так как кислая среда способствует образованию осадков.

Аллергические реакции:

Относительно редки, но могут проявляться кожной сыпью, лихорадкой, гепатитом, агранулоцитозом, апластической анемией.

Наличие аллергии на сульфаниламиды в анамнезе является противопоказанием для их повторного назначения.

Побочные реакции сульфаниламидов

Нефротоксичность.

Нейротоксичность:

тошнота,

рвота,

головная боль,

головокружение,

депрессия.

Угнетение кроветворения:

агранулоцитоз,

лейкопения,

тромбоцитопения,

апластическая анемия.

Поражение сосудов:

васкулиты.

Нарушение всасывания витаминов гр. В – гиповитаминоз.

Дисбактериоз и суперинфекция.

Аллергические реакции имеют перекрестный характер на все СА. Возможна реакция на триметаприм

Развитие устойчивости микроорганизмов

При длительном применении к сульфаниламидам развивается устойчивость, что может быть связано с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты.

Важно учитывать, что устойчивость развивается ко всем сульфаниламидам, что ведет к перекрестной устойчивости.

Таким образом, сульфаниламиды остаются важными препаратами в терапии бактериальных инфекций, хотя и требуют учета возможного развития устойчивости.