Вопрос №57 +

Вопрос №57 +

Алкилирующие противоопухолевые средства.

Алкилирующие средства представляют собой группу противоопухолевых препаратов, влияющих на клеточные структуры через образование химических связей с ДНК. Их действие заключается в разрушении ДНК опухолевых клеток, что приводит к остановке деления клеток и их гибели.

Классификация по химическому строению.

1.Хлорэтиламины – эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин;

2.Этиленимины – тиофосфамид;

3.Производное метанеульфоновой кислоты - миелосан;

4.Производные нитрозомочевины – нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин;

5.Триазины и метилгидразины – дакарбазин, прокарбазин, темозоламид;

6.Соединения платины – цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин;

Механизм действия.

1. Принцип действия

Алкилирующие средства при контакте с растворами и биологическими жидкостями высвобождают ионы хлора.

Этот процесс образует электрофильный карбониевый ион, который затем превращается в этиленимоний.

Этиленимоний, в свою очередь, формирует активный карбониевый ион, который взаимодействует с нуклеофильными структурами ДНК, в частности с гуанином, фосфатными и аминосульфгидрильными группами.

2. Алкилирование ДНК

Взаимодействие с ДНК приводит к алкилированию, нарушению ее структуры и образованию поперечных связей.

Это снижает стабильность и вязкость ДНК, вызывает нарушения целостности молекул и приводит к подавлению жизнедеятельности клеток.

Основное действие направлено на клетки в интерфазе, особенно активно алкилирующие средства влияют на быстроразмножающиеся клетки.

Спектр действия.

Хлорэтиламины

Происхождение и разработка

Основой для разработки хлорэтиламинов послужили исследования иприта, который вызывает лейкопению.

Для медицинского применения были синтезированы менее токсичные производные азотистого иприта, называемые хлорэтиламинами.

Примеры препаратов

Эмбихин (мустин): первый представитель хлорэтиламинов, используется при гемобластозах.

Сарколизин: активно применяется при миеломной болезни и лимфосаркомах, а также при семиноме яичка.

Циклофосфан: неактивен в исходном виде; в печени превращается в активные метаболиты, которые обеспечивают противоопухолевое действие.

Способы введения

Допан и хлорбутин – для перорального применения.

Циклофосфан и сарколизин – для парентерального и энтерального введения.

Этиленимины

Принцип действия

Этиленимины образуют активные карбониевые ионы, подобные тем, что возникают при применении хлорэтиламинов, и взаимодействуют с ДНК.

Препараты

Тиофосфамид (тиотэп): часто применяется при хронических гемобластозах и раке яичников и молочной железы.

Другие этиленимины используются при недостаточной эффективности или непереносимости тиофосфамида.

Способы введения

Вводятся парентерально (внутривенно, внутримышечно).

Производные метансульфоновой кислоты

Основные препараты

Миелосан: применяется для обострений хронического миелолейкоза, вводится внутрь.

Миелобромол (митобронитол): используется при резистентности к миелосану, отличается по химическому строению.

Производные нитрозомочевины

Примеры препаратов

Кармустин и ломустин: применяются для лечения опухолей мозга, лимфом и болезни Ходжкина.

Фотемустин: эффективен при злокачественной меланоме и первичных опухолях головного мозга.

Побочные эффекты

Вызывают тошноту, рвоту, флебиты, подавление кроветворения, особенно выраженное при длительном применении.

Соединения платины

Препараты

Цисплатин: активно используется для лечения злокачественных опухолей яичка, легкого, яичников, мочевого пузыря и ряда других.

Карбоплатин и оксалиплатин: менее токсичные аналоги, применяются в комбинированной терапии, в том числе при колоректальном раке.

Механизм действия

Эти соединения образуют поперечные связи в молекулах ДНК, нарушая её функции.

Побочные эффекты

Цисплатин может вызывать токсичное повреждение почек, снижение слуха, тошноту, рвоту, подавление костного мозга и аллергические реакции.

Побочные реакции.

Побочные эффекты и ограничения применения алкилирующих средств

Угнетение кроветворения

Препараты часто вызывают лейкопению, тромбоцитопению и анемию. При необходимости дозы снижают или лечение временно прекращают.

Тромбофлебит

Внутривенное введение может вызвать тромбофлебит из-за раздражающего действия препаратов.

Гастроинтестинальные расстройства

Препараты часто вызывают тошноту и рвоту, реже – диарею. Для купирования этих симптомов применяются антагонисты серотониновых 5-HT3-рецепторов (ондасетрон) и блокаторы дофаминовых D2-рецепторов (метоклопрамид).

Гормональные и кожные побочные эффекты

У пациентов может возникнуть аменорея, снижение половой потенции и выпадение волос.

Меры по снижению побочных эффектов

Стимуляция кроветворения

Для поддержки кроветворения применяют гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы, интерлейкины и эритропоэтин.

Профилактика инфекций

Назначаются антибиотики для предотвращения инфекционных осложнений, возникающих на фоне подавления иммунитета.

Циклофосфамид (доп)