УМП Иммунопатология

p53 cэкспрессией соответствующего протеина отражает стадии канцерогенеза (рис.1).

Рис.1. Экспрессия белка мутантного гена p53 в ступенчатом канцерогенезе колоректальной аденокарциномы. Папилло-тубулярная аденома при тотальном поражении толстой кишки полипозом, девочка3 лет, синдром семейного наследственного полипоза (FAP). В железах с началом псевдостратификации эпителия желез появляетя экспрессия p53.

Канцерогенез может происходить геномным и эпигеномным путями. Геномный механизм связан с развитием мутаций в генах. Эпигеномный отмечается тогда, когда канцерогены выступают не как мутагены, а как стимуляторы клеточного деления и одновременно блокаторы систем репарации ДНК, антитонкогенов и генов апоптоза. Т.е. возникает не мутация, а дисбаланс регуляторных систем в пользу активации клеточного деления.

Особенности физического канцерогенеза. При радиационном повреждении чаще отмечается геномный механизм развития опухоли. При этом возможно прямое действие лучей (ионизация, возбуждение, разрывы наименее прочных связей в ДНК) и опосредованное, обусловленное продуктами радиолиза воды и ПОЛ.

Особенности химического канцерогенеза. При действии химических канцерогенов встречается усиление образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не способные вызвать опухоль, могут усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его, – коканцерогенами. Существует множество химических соединений – проканцерогенов, которые приобретают мутагенную активность после биохимических превращений внутри организма.

Возможен как геномный, так и эпигеномный механизм воздействия химических веществ. Геномный механизм – ионное взаимодействие с

51

отрицательно заряженными структурами молекулы ДНК, алкилирование ДНК, разрывы водородных связей между основаниями ДНК. В результате образуются ДНК-аддукты – «точечная мутация».

Особенности биологического канцерогенеза. Геномный механизм – интеграция вирусного генома в клеточную ДНК. Эпигеномный механизм – гены ретровирусов кодируют белки, участвующие в регуляции клеточного деления.

Таким образом, биологический смысл первой стадии: в результате геномных и эпигеномных событий клетка получает генетическую программу с приобретением свойства неограниченной пролиферации с утратой дифференцировки, избегая при этом угрозы апоптоза, и становится в некотором смысле «бессмертной». На стадии инициации трансформированные клетки не дают потомства, часть из них погибает и выбраковывается благодаря защитным силам организма, в том числе иммунной системы – антиканцерогенез. Однако любой внутриклеточный сигнал в инициированной клетке может запустить пролиферацию клетки, независимо от присутствия соответствующих факторов роста в окружающей клетку среде. Стадия инициации клинически никак себя не проявляет и может длиться на протяжении всей жизни человека, поэтому особое значение приобретает здоровый образ жизни, усиливающий механизмы антиканцерогенеза и исключение условий, способствующих канцерогенезу.

Стадия промоции –происходит «побуждение» трансформированных клеток к делению. Обязательным условием развития опухоли в стадию промоции является уклонение клеток от дифференцировки, а не простое деление. На этапе опухолевой промоции происходит активация (экспрессия) измененных онкогенов под действием промотора: синтез онкобелков и реализация приобретенных на этапе инициации трансформирующих клетку механизмов: появление бесконтрольного размножения, утрата дифференцировки (специализации). Это и есть сущность данного этапа.

Активаторами или промоторами могут быть повторные воздействия слабых канцерогенов, онковирусов, неканцерогенных агентов: гормоны, желчные кислоты, поваренная соль, лекарства (фенобарбитал, тестостерон), ситуации с усилением регенераторных процессов (физиотерапевтические процедуры, лекарства стимуляторы регенерации, ультрафиолетовое облучение). Из эндогенных промоторов следует отметить стероидные гормоны. Непрямым промотором является и массивная гибель клеток опухоли при ее повреждении, поэтому не рекомендуются самостоятельные манипуляции с любыми новообразованиями.

На этапе промоции начинается деление клетки с формированием первичного опухолевого зачатка. Стадия промоции клинически может быть представлена следующими морфологическими состояниями: гиперплазия;

доброкачественная опухоль; дисплазия; рак на месте (carcinomainsitu).

Стадия опухолевой прогрессии характеризуется усиленным ростом с возможной полной утратой дифференцировки, новыми качественными

52

изменениями опухоли вследствие новых мутаций, появлением способности к метастазированию, ускользания от антибластомных механизмов, в том числе и от химиотерапии. Все больше прогрессирует «озлокачествление» опухоли, клетки все больше отличаются по свойствам от своего нормального источника. Появляются системное воздействие опухоли на организм и, как следствие, клинические синдромы.

Опухоль клинически выявляется, когда количество клеток достигает 10 млрд в объеме, близком к 1 см . Такой объем большинство опухолей достигают примерно за год, а некоторые в течение полутора десятков лет и более.

7.2 Классификация опухолей

Ведущим принципом классификации опухолей является ее тканевое происхождение, или гистогенез (от греч. histos– «ткань», genesis– «происхождение»), поскольку именно клетки – родоначальники опухолевой прогрессии определяют чувствительность ее к тому или иному виду терапии.

Классификация по гистогенезу подразделяет все опухоли на следующие группы: эпителиального происхождения (специфические и неспецифические); мезенхимального происхождения (сюда относятся собственно соединительная, мышечная, жировая, сосудистая, хрящевая и костная ткани); нервной системы; меланообразующей ткани (из пигментных клеток); кроветворной ткани; тератомы (смешанные опухоли из зародошевых тканей).

Классификация опухолей по степени зрелости подразделяет все опухоли на две основные группы: доброкачественные и злокачественные.

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) разработана Международная классификация онкологических болезней по локализации и Международная классификация злокачественных новообразований по степени анатомической распространенности опухоли (TNM) для единообразного представления клинических данных. TNM включает три компонента: T – распространение первичной опухоли, N – наличие метастазов в регионарных лимфоузлах, M – наличие отдаленных метастазов. Добавляют к каждой букве цифры (0–4), указывающие степень распространенности опухоли.

Терминология опухолей

Для диагностики и обозначения опухоли учитывают два ведущих принципа классификации – гистогенез и степень зрелости.

Для обозначения доброкачественной опухоли добавляют суффикс «ома» (греч. oma – «опухоль»), присоединяя его к названию гистогенеза. Например, доброкачественная опухоль из железистого эпителия называется аденомой, из мышечной ткани – миомой, из жировой – липомой и т.д. Исключения: саркома, лимфома, меланома, семинома.

53

Для обозначения злокачественной опухоли используют сложные слова:

Для обозначения злокачественной опухоли эпителиального происхождения используют термин «рак» (например, плоскоклеточный рак; слизистый рак); также используют термин «карцинома», например, злокачественная опухоль из железистого эпителия называется аденокарциномой.

Название злокачественной опухоли мезенхимального происхождения строится из обозначения гистогенеза и термина «саркома». Например, злокачественная опухоль из мышечной ткани называется миосаркомой, из жировой — липосаркомой;

Название злокачественной опухоли иного происхождения (например, опухоли нервной системы и оболочек мозга, тератомы) строится из обозначения гистогенеза и термина blastoma. Например, злокачественная опухоль из нервных клеток называется медуллобластомой.

Для обозначения опухоли не установленного гистогенеза или при подозрении на злокачественную опухоль используются также общие термины: neoplasma, tumor, oncos.

7.3 Особенности опухолевого роста

Биологические свойства опухоли:

1.наличие атипизма;

2.способность к инвазивному росту;

3.метастазирование;

4.способность к рецидивированию.

54

Рис. 2. Ключевые свойства опухолевой клетки, отличающие ее от нормальной.

Атипизм опухолей

В процессе промоции и прогрессии вопухоляхнакапливаютсябиологические особенности, отличающие опухолевые клетки от нормальных клеток, из которых они произошли

(атипизм).

В доброкачественных опухолях клетки мало отличаются от нормальных, для них характерен в основном атипизм роста (патологическая гиперплазия) и тканевой атипизм (нарушение нормального строения ткани), клетки не теряют полностью дифференцировки, признаки клеточного атипизма отсутствуют вообще.

Перерождение доброкачественной опухоли в злокачественную заключается в нарастании в клетках атипичных свойств и главным образом – потере дифференцировки. Для злокачественной опухоли характерен выраженный клеточный атипизм с различием формы и размеров клеток, увеличением в размерах ядер, избыточной их окраской за счет накопления ДНК и патологических митозов, отражающих неограниченное деление клеток в злокачественной опухоли.

Основные отличительные особенности опухолевой клетки представлены на рис.2, виды атипизма злокачественных клеток представлены в таблице 9:

55

Формы роста опухолей. По отношению к поверхности органа опухоли могут расти экзофитно, выступая над поверхностью или располагаясь на ножке, или эндофитно, полностью располагаясь в глубине тканей.

По отношению к окружающим тканям доброкачественные опухоли обладают экспансивным ростом, отодвигая ткани и образуя вокруг себя подобие капсулы. Для злокачественных опухолей характерен инфильтративный (инвазивный) рост, когда опухоль прорастает окружающие нормальные ткани, повреждая и полностью разрушая их (рис.3

– периневральная инвазия).

Рис.3. Периневральная инвазия ацинарной аденокарциномы простаты.

Механизмы инвазивного роста:

снижение межклеточной адгезии из-за: уменьшения участков сцепления (десмосом); дефицита в межклеточном пространстве и на поверхности опухолевых клеток молекул адгезии (катенинов, фибронектина, витронектина); повышенного гидролиза органических молекул межклеточного вещества ферментами опухоли;

наличие в окружающих тканях хемотаксинов;

увеличение электростатического отталкивания клеток вследствие уменьшения содержания катионов;

способность опухолевых клеток к амебоидному движению в результате изменения физико-химических свойств цитолеммы (снижение

57

поверхностного натяжения) и цитозоля (облегченный переход из состояния геля в золь и наоборот).

По количеству узлов опухолей различают уницентрический рост в виде одиночного узла и мульцентрический рост опухоли в виде нескольких узлов.

Метастазирование — способность к переносу клеток опухоли на расстояние от основного (материнского) узла и развития дочерних узлов опухоли в другой ткани или органе. Это качество опухолевых клеток характерно в основном для злокачественных опухолей.

Пути метастазирования:

лимфогенный (наиболее частый путь) – это перенос опухолевых клеток и фиксация их сначала в регионарных, а затем и в отдаленных лимфоузлах, наиболее характерен для опухолей эпителиального происхождения;

гематогенный – перенос опухолевых клеток по кровеносным сосудам, таким путем чаще метастазируют клетки сарком;

тканевой, или имплантационный – при соприкосновении опухоли

споверхностью соседнего органа (например, при контакте рака желудка с поверхностью брюшины или рака легкого с плеврой, рис. 30);

периневральный – перенос клеток опухоли по ходу нервных

стволов;

смешанный путь – метастазирование по нескольким путям одновременно или последовательно.

Этапы лимфо- и гематогенного метастазирования.

Отделение злокачественной клетки от опухоли и ее инвазия в стенку сосуда (интравазация).

Эмболия – циркуляция опухолевой клетки в сосудах с последующей ее адгезией к эндотелию.

Инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и далее – в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем они делятся и формируют опухолевый узел – метастаз. Локализация метастазов при опухолях имеет свои особенности. Так, рак легкого чаще метастазирует в кости, печень, головной мозг; рак желудка – в яичники, ткани дна таза; рак молочной железы – в кости, легкие, печень. Тропность метастазирования определяют: специфика обмена веществ в органе; особенности лимфо- и кровоснабжения; состояние механизмов антибластомной резистентности.

Рецидивирование новообразования – повторное развитие опухоли того же гистологического строения на прежнем месте после ее удаления. Такое явление наиболее характерно для злокачественных опухолей. Причиной этого являются опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении, либо в связи с предшествующим внедрением отдельных клеток бластомы в окружающую нормальную ткань.

7.4Взаимодействие опухоли и организма

58

Клинические проявления опухоли зависят от ее размеров, расположения, наличия метастазов, функциональных особенностей пораженного органа. Все симптомы опухолей можно разделить на местные и общие.

Местные

1.Изменение функции пораженного органа (функциональный атипизм опухолевой ткани).

2.Болевой синдром, который обусловлен следующими механизмами:

сдавление окружающих тканей и (или) прорастание в них

опухоли;

раздражение нервных окончаний кислыми метаболитами;

действие медиаторов воспаления (брадикинин, гистамин, серотонин, простагландин Е);

растяжение капсул пораженных органов.

3.Дисфункция соседних органов в результате инвазивного роста опухоли, сдавления и (или) смещения. Доброкачественная опухоль имеет соединительную капсулу, образованную вследствие атрофии оттесненных тканей.

4.Геморрагический синдром развивается при прорастании кровеносных сосудов опухолью.

Хроническое воспаление, поддерживающееся в опухоли, а также особый тип микроокружения играет важную роль в подавлении или стимуляции роста опухоли (рис.4, рис.5).

Рис. 4. Факторы хронического воспаления, стимулирующие рост опухоли.

59