УМП Иммунопатология

2.Уменьшение концентрации аллергических антител (применяется при аллергических реакциях гуморального типа):

аллерген-специфическая иммунотерапия (СИТ). Суть метода состоит во введении в организм по определенной схеме аллергена в малых дозах, при этом происходит вовлечение причинных антигенов в иммунные комплексы с IgG («блокирующие антитела»), до того, как они прореагирует с IgE, а выработанные медиаторы дезактивируются самим организмом;

применение моноклональных антител (анти-IgE), которые связывают свободные IgE, что служит сигналом к их разрушению;

плазмаферез (в составе комплексной терапии) позволяет вывести из организма избыточные факторы иммунной активности, шлаки, химические вещества, токсины.

3.Подавление иммунного ответа (в тяжелых случаях аллергии, при аутоиммунных заболеваниях): иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, цитостатики.

Симптоматическая терапия подразумевает предотвращение или устранения симптомов, усугубляющих течение аллергии. Например, сосудосуживающие капли при ринитах.

Десенсибилизация – снятие повышенной чувствительности к определенному антигену. Это комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на уменьшение проявлений аллергических реакций за счет влияния на иммунологическую и патохимическую стадии их развития с целью предотвращения развития патофизиологической стадии.

Десенсибилизация подразделяется на специфическую и неспецифическую.

Специфическая десенсибилизация – снижение чувствительности организма к аллергену путем введения экстракта специфического аллергена. Данный вид десенсибилизации наиболее эффективен при аллергии I типа.

Механизмы специфической десенсибилизации:

переключение синтеза антител с IgE на IgG и IgA (блокирующие

антитела);

индукция толерантности IgE-продуцирующих В-лимфоцитов. Применяется метод А.М. Безредко: предполагает введение больному

постепенно возрастающих доз аллергенов с целью ослабления или устранения клинических симптомов, возникающих при последующем естественном контакте с данными аллергенами. При правильном проведении десенсибилизация не только ослабляет или устраняет клинические симптомы, но и уменьшает продолжительность аллергического заболевания и препятствует его прогрессированию.

Перед началом специфической гипосенсибилизации путем аллергометрического титрования определяют начальную долю аллергена. Для этого внутрикожно вводят аллерген в нарастающих концентрациях (10-9, 10-8, 10-7 и т.д.) и определяют то разведение, которое дает слабоположительную реакцию (+). Подкожные инъекции начинают с этой

41

дозы аллергена, постепенно ее увеличивая. Существуют различные схемы введения аллергенов - круглогодичные, курсовые, ускоренные. Выбор схемы определяется видом аллергена, особенностями заболевания, сроками, которые могут быть использованы для гипосенсибилизации.

Неспецифическая десенсибилизация – снижение чувствительности организма к аллергену, вызываемое изменением условий жизни и действием лекарственных препаратов, физиотерапевтического и курортного лечения.

Механизмы неспецифической десенсибилизации:

неспецифическое подавление продукции антител и/или образования эффекторных Т-лимфоцитов;

снижение реактивности клеток, продуцирующих медиаторы;

снижение чувствительности тканевых рецепторов к медиаторам.

Методы:

1.медикаментозная терапия:

˗иммунодепрессанты (цитостатики, глюкокортикоиды),

˗блокаторы активации и дегрануляции тучных клеток (интал, тайлед, кетотифен),

˗ингибиторы рецепторов (гистаминовых, лейкотриеновых) и ферментов (ингибиторы протеолиза);

введение гистоглобулина – стимуляция выработки в организме антител против гистамина, которые способны его нейтрализовать;

гемосорбция, плазмаферез – удаление из крови антител, интерлейкинов;

физиотерапия, иглорефлексотерапия и др.

4.5 Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергическими (или ложными аллергическими) реакциями называют процессы, имеющие в своей основе только две стадии развития – патохимическую и патофизиологическую, т.е. иммунные механизмы в данном случае отсутствуют. Выделяют три разновидности таких процессов.

Реакции, связанные с избыточным высвобождением гистамина, либо нарушением его инактивации. Ряд факторов могут оказывать непосредственное действие на тучные клетки и базофилы, вызывая освобождение гистамина и других медиаторов. Одни из них необратимо повреждают тучные клетки, это – высокая температура, ультрафиолетовое и ионизирующее излучения. Другие вызывают высвобождение гистамина без повреждения мембраны клеток, это – полисахариды (декстран), некоторые антибиотики (полимиксин В), энзимы (химотрипсин) и ряд других.

Факторы, вызывающие освобождение гистамина, получили название гистамин-либераторов. Ими могут быть вещества, содержащиеся в пище (кофе, шоколад, цитрусовые, морепродукты), а также различные лекарственные препараты (местные анестетики, рентгенконтрастные средства, йод и йодсодержащие препараты). Массивное высвобождение

42

гистамина и других медиаторов тучных клеток при их применении может привести к развитию шока (в данном случае его принято называть анафилактоидным), их высвобождение в коже – к крапивнице, в бронхах – к бронхоспазму.

Реакции, связанные с наследственным дефицитом ингибитора первого компонента комплемента (С1 компонента), в результате чего происходит его неиммунологическая активация. Функции ингибитора первого компонента комплемента многообразны. Он также угнетает активность калликреина, плазмина, активированного фактора Хагемана, предшественника плазменного тромбопластина. Таким образом, он участвует в регуляции активности не только системы комплемента, но и калликреин-кининовой, свертывания крови, фибринолиза.

Дефицит ингибитора приводит к избыточной активации системы комплемента, в результате которой образуются многочисленные промежуточные продукты (С4а, С2b, С3а, С5а и др.), обладающие анафилатоксической активностью, что и приводит к развитию рецидивирующего отека Квинке.

Реакции, связанные с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. Ее метаболизм в клетках идет двумя путями: циклоксигеназным (в результате образуются простагландины различных классов и тромбоксан А2) и липоксигеназным (с образованием лейкотриенов). Нестероидные противовоспалительные средства угнетают активность циклоксигеназы и сдвигают баланс метаболизма арахидоновой кислоты в сторону преимущественного образования лейкотриенов, что проявляется развитием отека, бронхоспазма, крапивницы и др. Наибольшее количество псевдоаллергических реакций связано с приемом ацетилсалициловой кислоты. Обычно наряду с этим препаратом пациенты оказываются чувствительными к другим ненаркотическим анальгетикам – анальгину, парацетамолу и др.

Одним из ярких примеров тяжелых заболеваний, механизм развития которых носит псевдоаллергический характер является аспириновая астма. Аспириновая бронхиальная астма – это особый вариант бронхиальной астмы, при котором развитие бронхоспастического синдрома обусловлено повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам, в том числе к ацетилсалициловой кислоте, а также природным салицилатам (в том числе многие фрукты и овощи).

Клинические проявления ложных аллергических реакций неотличимы от истинных. Так как в основе псевдоаллергических реакций отсутствуют иммунологические механизмы, то они развиваются уже при первом попадании причинного вещества в организм!

Вопросы для самоконтроля

1. Аллергические реакции: понятие, общая характеристика.

43

2.Аллергены: понятие, классификация (по происхождению, по химической структуре (строению), по способности вызывать аллергические реакции, по пути попадания в организм).

3.Классификация аллергических реакций: по скорости возникновения, механизму развития.

4.Стадии аллергических реакций: понятие, механизм развития. Понятие о сенсибилизации организма.

5.Принципы терапии аллергических заболеваний.

6.Десенсибилизация: понятие, виды, механизмы.

7.Псевдоаллергические реакции: понятие, отличие от истинных аллергических реакций, виды, механизмы развития.

5. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Иммунологическая толерантность – это способность иммунной системы не реагировать на конкретный антиген.

Виды иммунологической толерантности.

1.Врожденная (первичная, физиологическая, специфическая) – отсутствие иммунного ответа на собственные неизмененные антигены.

Механизмы развития физиологической толерантности до конца не изучены, существует ряд теорий.

Теория Ф. Бернета (клонально-селективная). Известно, что на определенных этапах созревания иммунной системы происходит элиминация (селекция) большинства аутореактивных в отношении собственных антигенов Т- и В-лимфоцитов путем апоптоза в тимусе и красном костном мозге. Часть лимфоцитов – «запретный» клон – остается циркулировать в кровотоке, находясь в неактивном состоянии.

Теория «идиотип-антиидиотип» Н. Ерне говорит о наличии в организме антител к аутоантителам, которые блокируют иммунный ответ на собственные антигены.

Изоляционная теория. В процессе эмбриогенеза происходит изоляция некоторых антигенов тканей (мозга, глаз, яичек, щитовидной железы) от иммунокомпетентной системы гистогематическими барьерами.

Теория «клональной анергии». Т- и В-лимфоциты, имеющие рецепторы к растворенным аутоантигенам находятся в функционально неактивном состоянии.

2.Приобретенная (вторичная):

индуцированная;

патологическая.

Индуцированная толерантность вызывается с лечебной целью.

Воспроизводится путем применения цитостатиков, иммунодепрессантов, ионизирующего излучения для снижения количества и подавления активности иммунокомпетентных клеток. Используется при лечении тяжелых аутоиммунных заболеваний, для повышения успеха

44

трансплантации. В эксперименте невосприимчивость можно воспроизвести путем однократного введения в организм сверхвысокой дозы антигена, превышающей поглотительную емкость мононуклеарных фагоцитов. Непереработанные антигены блокируют клеточные рецепторы Т-хелперов, индуцируя состояние «иммунологического паралича».

Патологическая толерантность может развиться в результате качественных и/или количественных изменений в иммунной системе (первичные, вторичные иммунодефицитные состояния).

6.АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ

Аутоиммунные процессы (аутоммунная агрессия, аутоиммунные реакции) характеризуются иммунными реакциями, направленными против собственных антигенов — аутоантигенов.

Аутоиммунные заболевания — это класс разнородных по клиническим проявлениям болезней, развивающихся вследствие иммунного повреждения аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими Т-лимфоцитами, имеющими рецепторы против собственных антигенов.

Внорме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены, а к большинству своих антигенов иммунная система проявляет толерантность (с лат. — «терпимость»).

Внорме развитию аутоиммунных реакций противодействуют следующие механизмы:

1.Клональная делеция – удаление в тимусе незрелых Т-лимфоцитов, способных распозновать аутоантигены организма.

2.Клональная анергия – инактивация клона зрелых Т-клеток из-за отсутсвия костимуляторных сигналов на клетках в тканях (например, белка В7).

3.Иммунное игнорирование – отсутствие активации Т-лимфоцитов, распознающих собственные антигены.

Старение и некоторые заболевания способствуют тому, что появляются антитела и Т-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Аутоиммунные процессы реализуются любым типом аллергических реакций, кроме анафилактического (реагинового).

Этиопатогенез. Конфликт между иммунной системой и собственными белково-клеточными структурами в организме возникает в следующих случаях.

1. При появлении «новых, необычных» аутоантигенов — аутоаллергенов (по сути, это аутоаллергические реакции);

45

Появление аутоаллергенов (эндоаллергенов) возможно по следующим причинам:

представление первичных, естественных антигенов («забарьерных») при повреждении барьера «забарьерного» органа. Такими скрытыми «антигенами» являются: антигены хрусталика, семенника, ЦНС, коллоида щитовидной железы. При развитии, например, аутоиммунного тиреоидита Хашимото щитовидная железа практически полностью замещается лимфоидной тканью;

образование вторичных (приобретенных) эндоаллергенов вследствие модификации собственных молекул под действием физических, химических, биологических факторов (микробов, вирусов, эндотоксинов, провоспалительных цитокинов и другого);

аномальная экспрессия антигенов, участвующих в антигенпрезентации, на соматических ядерных клетках. В норме большинство соматических клеток не имеют этих антигенов, участвующих в нормальных условиях в антигенпрезентации;

мутации соматических клеток;

«перекрестная» аллергия и молекулярная мимикрия патогенов: в силу эволюционной приспособляемости экзогенные инфекционные антигены приобрели молекулярное сходство с эндогенными антигенами человека, что может вызвать «перекрестную» аутоаллергию (например, схожи М-белок β- гемолитического стрептококка и М-протеин кардиомиоцитов, развивается аутоаллергическое поражение сердца при ревматизме) (таблица 8).

Таблица 8 «Перекрестные» антигены человека и микроорганизмов

2. При нарушении («срыве») физиологической толерантности иммунной системы (аутотолерантности), ее естественной переносимости собственных белков и клеток, появлении так называемых запрещенных клонов иммуноцитов (истинные аутоиммунные реакции).

Срыв физиологической толерантности иммунной системы включает несколько механизмов:

46

спонтанная активация (мутация) «запрещенных клонов» иммуноцитов к собственным антигенам вследствие длительной стимуляции их провоспалительными цитокинами;

дефицит супрессорных влияний и, как следствие, растормаживание активности Т-хелперов, Т-киллеров, В-лимфоцитов, которые способны запускать тотальное иммунное повреждение собственных белков и клеток;

прямая стимуляция аутореактивных Т-хелперов (действие лекарств, токсинов бактерий, туберкулина), которые начинают активировать

ипомогать присутствующим в норме периферическим «молчащим» аутореактивным В-лимфоцитам.

поликлональная иммуностимуляция сразу различных В- лимфоцитов множеством неспецифических антигенов (вирус Эпштейн — Барр, бактериальные липополисахариды, растительные лектины) или продукцией больших количеств провоспалительных цитокинов.

Механизмы повреждения тканей (вторичная альтерация) при аутоиммунных заболеваниях точно те же, что обеспечивают иммунный ответ на чужие Аг.

Клинические проявления. В зависимости от вовлечения в патологический процесс различных органов выделяют аутоиммунные заболевания:

органоспецифические (например, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, сахарный диабет I типа, аутоиммунные анемии, лейкопении, тромбоцитопении, гломерулонефриты, кардиомиопатии, рассеянный склероз, мужское бесплодие);

органонеспецифические, системные (например, системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый периартерит).

Характерно, что разные аутоиммунные заболевания часто встречаются вместе. Например, у больных с аутоиммунным атрофическим гастритом часто в крови обнаруживаются аутоантитела к антигенам щитовидной железы.

Аутоиммунный компонент может включаться в патогенетические механизмы целого ряда заболеваний, которые не являются собственно аутоиммунными: вирусные гепатиты В, С, инфекционно-аллергическая бронхиальная астма и др.

Принципы терапии аутоиммунных заболеваний направлены на подавление или коррекцию иммунного ответа, снижение антигенной стимуляции организма, улучшение функциональной активности поврежденного органа или системы.

Этиотропная терапия: лечение и профилактика инфекционных воспалений как фактора возможной индукции вторичных эндоаллергенов.

47

Патогенетическая терапия: мероприятия, направленные на удаление аутоантигенов и микробных субстанций. Этой цели служит санация очагов хронического воспаления:

иммуннокоррекция: используются гормоны вилочковой железы, иммуномодуляторы;

терапия моноклональными антителами к лимфоцитам;

кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные

препараты

Симптоматическая терапия: применение анальгетиков,

спазмолитиков при болевом синдроме.

Вопросы для самоконтроля

1.Иммунологическая толерантность: понятие, механизмы формирования, значение для организма.

2.Механизмы «срыва» иммунологической толерантности.

3.Эндоаллергены: понятие, классификация, особенности первичных (естественных) и вторичных эндоаллергенов.

4.Аутоиммунные процессы: понятие, классификация, роль аутоиммунных процессов в развитии заболеваний внутренних органов.

5.Принципы терапии аутоиммунных заболеваний.

7.КАНЦЕРОГЕНЕЗ

7.1 Этиология и патогенез опухолей

Проблема опухолевого роста является одной из центральных в современной медицине. Злокачественные опухоли как причина смерти находятся на втором месте (20% общей смертности) после сердечнососудистых заболеваний в экономически развитых странах. Ежегодно на земном шаре опухоли выявляются примерно у 6 миллионов человек, средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190-300 на 100 000 населения.

Опухоль – типовой патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным нерегулируемым размножением клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста. Процесс развития опухолей носит название «канцерогенез».

Этиология. Причиной развития опухолей является воздействие канцерогенов – факторов химической, физической и биологической природы, вызывающих изменение генетического аппарата клетки.

Общие свойства канцерогенов:

мутагенность – способность прямо или косвенно влиять на геном клетки, вызывая мутации;

высокая проникающая способность;

48

суммация и кумуляция доз – повышение вероятности канцерогенеза при длительном действии;

подавление тканевого дыхания и иммунных реакций;

органотропность (в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, могут создаваться условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других).

По происхождению канцерогены подразделяют на экзогенные и эндогенные.

Экзогенные канцерогены

1.Физические:

ионизирующее излучение: гамма-излучение (γ-лучи), рентгеновские лучи, корпускулярные потоки альфа- и бета-лучей, нейтронов, ультрафиолетовые лучи, излучение радиоактивных веществ, которые используются в промышленности, медицине. Примером являются жертвы атомных взрывов в Хиросиме и Нагасаки, на Чернобыльской и других АЭС;

длительные, повторные термические воздействия (рак пищевода

улюдей, использующих в пищу очень горячие блюда и напитки);

длительные, повторные механические травмы тканей («протезный» рак слизистой полости рта в стоматологической практике).

2.Биологические:

вирусы гепатита В и С (рак печени);

ДНК онковирусы:

а) папилломавирусы (вызывают карциномы шейки матки – в 90% случаев, опухоли других локализаций плоского эпителия);

б) вирус Эпштейна – Барр (лимфома Беркитта, рак носоглотки и

др.);

в) герпесвирусы (вирус простого герпеса-2 связан с развитием лимфомы, саркома Капоши и др.);

РНК вирусы (вирусы Т-клеточного лейкоза человека);

Helicobacterpylori (имеют значение в развитии рака желудка).

3.Химические канцерогены.

По канцерогенной активности выделяют преканцерогены и конечные (прямые генотоксические) канцерогены. Преканцерогены в процессе метаболических превращений в тканях приобретают генотоксичность истинных канцерогенов. Основные источники химических канцерогенов: производственные канцерогены, табакокурение, лекарственные канцерогены, факторы, связанные с питанием.

Некоторые примеры производственных химических канцерогенов:

полициклические ароматические углеводороды (3,4-бензпирен, 20-метилхолантрен) являются продуктами горения углеводородного топлива;

ароматические аминосоединения, применяемые при производстве анилинокрасочной продукции;

49

хлорированные углеводороды, применяемые в сельском хозяйстве в качестве пестицидов;

афлатоксины, содержащиеся в заплесневелых зерновых (арахис, кукуруза, соя, семя тыквы, земляные орехи), в сухом молоке после поедания животными корма, пораженного грибками;

Табачный дым содержит бензпирен, антрацен, нитросоединения, никель, хром, мышьяк, радиоактивные вещества (в основном полоний).

В трансплантологии применяют цитостатические средства, повышающие риск развития лимфом, лейкозов.

Эндогенные канцерогены. Могут быть причиной развития некоторых видов злокачественных новообразований в особых условиях внутренней среды, при наличии генетических, гормональных и обменных нарушений. Эндогенными канцерогенами являются метаболиты гормонов (например, эстрогенов, тропных гормонов гипофиза), холестерина, желчных кислот.

Для реализации воздействия канцерогенов очень важны условия,

способствующие развитию опухолей:

вредные привычки (курение, особенности питания, злоупотребление алкоголем и др.);

профессиональные вредности (в металлургическом производстве, рентгенологии, при производстве красителей, пластмасс);

экологическое неблагополучие (проживание в районах с повышенным фоном радиационного излучения, с химическим загрязнением);

наследственная предрасположенность (примерами генетической предрасположенности к новообразованиям является повышенная заболеваемость лейкозами у детей с болезнью Дауна; наследственная ретинобластома из эмбриональных тканей развивается у детей в раннем возрасте до пяти лет у родителей, страдавших этой опухолью).

Патогенез.В процессе своего развития опухоль проходит стадии:

1)инициации;

2)промоции (активации);

3)прогрессии.

Стадия инициациизаключается в прямом или опосредованном воздействии канцерогенов на ДНК. Опухолевая трансформация клетки обусловлена нарушением функций следующих групп генов.

1.Протоонкогены – это нормальные гены клеток, участвующие в «позитивной» регуляции процессов их роста и дифференцировки. При действии канцерогенов происходит превращение протоонкогенов в клеточные онкогены, и начинается бесконтрольное деление клетки. Онкогены человека сходны с генами вирусов.

2.Антионкогены (гены-супрессоры опухолей) – это также нормальные гены клеток, «негативно» регулирующие их деление (ингибируют пролиферацию). Наиболее изученными антионкогенами являются гены белков р53, р27, индуцирующих апоптоз, или Rb, препятствующих делению клетки с измененным геномом. Мутация в гене

50