УМП Иммунопатология

процессов, запускаемых комплексами АГ – АТ (или АГсенсибилизированный лимфоцит).

III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая).

Представляет собой ответную реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

4.2 Типы аллергических реакций

I тип аллергических реакций (реагиновый, анафилактический, цитофильный, цитотропный). При первичном попадании образуются антитела класса IgЕ и IgG4 (реагины), которые своими Fc фрагментами соединяются с рецепторами тучных клеток и базофилов. При повторном попадании аллергена его взаимодействие с антителом протекает на поверхности тучной клетки/базофила (клетки-мишени первого порядка), что приводит к выделению ими своих медиаторов. Последние привлекают в очаг и активируют клетки-мишени второго порядка: нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты, которые выделяют в очаге свои БАВ. Органами – мишенями («шоковыми органами») являются покровные ткани (кожа и слизистые), гладкая мускулатура бронхов, сосуды.

Одним из жизнеугрожающих проявлений аллергических данного типа является анафилактический шок.

Анафилактический шок - это внезапно развивающееся состояние с иммуноопосредованной декомпенсацией кровообращения, тканевой гипоксией, нарушением микроциркуляции, возникающее в сенсибилизированном организме после повторного поступления в него аллергена. Это вид аллергической реакции немедленного, I типа.

Этиология. Введение в организм лекарственных и профилактических препаратов в форме гаптенов (чаще антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины); антитоксических сывороток, аллогенных гамма-глобулинов крови, полипептидных гормонов (АКТГ, инсулин и др.)). Очень редко – пищевые аллергены.

Впатогенезе анафилактического шока выделяются 3 стадии: 1) иммунологическая; 2) патобиохимическая; 3) патофизиологическая.

Виммунологической стадии формируется повышенная чувствительность (сенсибилизация) организма, начинающаяся с момента первого поступления в него аллергена, выработки на этот аллерген IgE или

IgG4, обладающихцитофильными свойствами к тучным клеткам. Эти антитела фиксируются на тучных клетках соединительной ткани и базофильных лейкоцитах крови, имеющих поверхностные рецепторы к Fcфрагменту IgE.

Фаза сенсибилизации продолжается 5-7 сут, но после введения ―готовых‖ антител (сыворотки) сокращается до 1 сут. Нередко сенсибилизация организма протекает скрыто, длится многие годы и десятилетия.

31

При повторном попадании в организм аллерген взаимодействует с IgE на поверхности тучных клеток и базофилов, т.е. комплекс АГ – АТ образуется на поверхности тучных клеток.

Патохимическая стадия – активация и дегрануляция ТК. После реакции АГ-АТ на поверхности тучной клетки из-за конформационной перестройки мембраны увеличивается ее проницаемость к Са2+, он поступает в цитоплазму, переводит фермент проэстеразу в эстеразу, она – профосфолипазу А2 в фосфолипазу А2 → появление отверстий в мембране → дегрануляция ТК с высвобождением БАВ хранившихся и вновь синтезируемых (гистамина, МРС анафилаксии, ряда кининов и простагландинов, гепарина).

Патофизиологическая стадия проявляется активным действием выделившихся веществ и появлением клинических признаков: зуда кожи и отека тканей (особенно в месте попадания аллергена), ларингоспазма и бронхоспазма, отека гортани (легких), гипотензии, тахиаритмии, болей в животе, тошноты, рвоты, иногда диареи.

Гипотензия представляет собой результат критической гиповолемии, обусловленной неадекватной вазодилатацией, резким повышением проницаемости мембран капилляров, проникновением плазмы в интерстициальное пространство. При этом объем циркулирующей крови в течение нескольких минут может уменьшиться на – 20-40%. Бронхоспастические реакции провоцируются гистамином, МРС анафилаксии, простагландином F2a, тромбоксаном А2.

При недостаточности гомеостатических механизмов процесс прогрессирует, присоединяются нарушения обмена веществ в тканях, связанные с гипоксией, развивается фаза необратимых изменений шока.

Впрактической деятельности к анафилактическому шоку относят и анафилактоидные реакции, клинические проявления и лечение которых одинаковы, а дифференциация крайне затруднительна.

Воснове анафилактоидных реакций нет иммунного механизма, а имеет место прямое высвобождение гистамина под влиянием чужеродных веществ (ксенобиотиков), например мышечных релаксантов, рентгеноконтрастных веществ, декстранов. Такие реакции возникают без предварительной сенсибилизации, всегда неожиданно у пациентов, которые подобные препараты никогда не принимали.

При развитии анафилактического шока доза и способ введения аллергена особой роли не играют. Скорость развития шока может быть от нескольких секунд (―на игле‖) до нескольких часов. Чем короче предшоковый промежуток, тем тяжелее его клинические проявления и тем вероятнее внезапная смерть.

При возникновении анафилактического шока погибает каждый четвертый человек (25 %). Основными причинами смерти являются механическая асфиксия, острая сосудистая недостаточность, острая левожелудочковая недостаточность, отек мозга.

32

II тип аллергических реакций (цитотоксический, цитолитический). В роли аллергенов выступают либо гаптены, адгезирующиеся на поверхности собственных клеток, либо компоненты собственных клеточных мембран. В качестве гаптенов наиболее часто выступают лекарственные средства (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства и др.), комплексирующиеся с белками мембраны форменных элементов крови. Аутоаллергенами при этом типе реакций могут служить белки «забарьерных» органов, базальная мембрана почечных клубочков.

В ходе иммунного ответа вырабатываются антитела классов IgM и IgG. При повторном попадании происходит взаимодействие аллергена с антителом, и подключаются эффекторные реакции гуморального иммунитета (антителозависимый фагоцитоз, антителозависимая клеточная цитотоксичность, комплемент-зависимый лизис клетки). Медиаторами II типа реакций являются БАВ, высвобождающиеся из клеток-участников указанных эффекторных механизмов: фагоцитов (активные формы кислорода, лизосомальные ферменты, миелопероксидаза и др.), NKлимфоцитов (перфорины, гранзимы и др.), а также компоненты системы комплемента (мембран-атакующий комплекс – С5С9). В итоге клетка, несущая аллерген, погибает.

II тип аллергических реакций лежит в основе развития иммунных цитопений. В случае если антигеном является эритроцит при переливании несовместимой крови или эритроцит, связанный с гаптеном, происходит гемолиз. Если антиген образован гаптеном, связанным с гранулоцитом, то возникает агранулоцитоз, а если гаптеном с тромбоцитом – тромбоцитопения. Если формируются антитела против коллагена IV типа, входящего в состав базальных мембран, то возникает поражение почек и лѐгких (синдром Гудпасчера).

III тип аллергических реакций (иммунокомлексный, тип Артюса) развивается в ответ на растворимые антигены: лечебные сыворотки, антигены микроорганизмов (в том числе из очагов хронической инфекции), собственную ДНК и другие. В ходе иммунного ответа синтезируются антитела класса IgM и IgG, при этом иммунные комплексы образуются в избытке аллергена. Такие комплексы длительно циркулируют, затем преципитируют в мелких сосудах (капиллярах структур глаза, синовиальных оболочек, почечных клубочков, легких и др.). Активируются эффекторные механизмы гуморального иммунного ответа, которые, уничтожая антиген, повреждают микрососуды, в результате чего развиваются васкулиты соответствующей локализации. При этом медиаторы III и IIтипов реакций идентичны.

По III типу аллергических реакций протекает сывороточная болезнь, возникающая после введения с целью пассивной иммунизации вакцин, изготовленных на основе сыворотки животных (лошади, овцы, коровы). В патогенезе сывороточной болезни играет роль появление антител против антигенов сыворотки примерно через 5 дней от введения. Образовавшиеся

33

комплексы АГ – АТ осаждаются в тканях, что приводит к развитию острой воспалительной реакции и повреждению тканей примерно на 10 день после введения антигена. Проявления сывороточной болезни заключаются в появлении на 7-11 сутки после введения сыворотки местных изменений в месте инъекции: гиперемии, сыпи, зуда, отѐка. Общая реакция организма включает в себя лихорадку, бронхоспазм, отѐчность суставов, генерализованную сыпь по типу крапивницы, артериальную гипотензию, протеинурию, лимфоаденопатию.

Аллергические реакции IV типа (реакции гиперчувствительности замедленного типа - ГЗТ, клеточно-опосредованные, Т-лимфоцитзависимые) протекают по клеточному направлению иммунного ответа.

ГЗТ можно рассматривать как нормальный (физиологический) эффекторный этап клеточного иммунного ответа, направленный на распознавание, ограничение действия и удаление антигена из организма при некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезе, лепре и др.), реакции отторжения трансплантата, опухолевом процессе, туберкулиновой пробе. Как патология, то есть с преобладанием деструкции тканей, ГЗТ развивается, когда генетически изменен баланс субпопуляций лимфоцитов с преобладанием Т-хелперов 1типа (Тh-1) или нарушены процессы нормальной супрессии иммунного ответа.

Этиология. Аллергенами ГЗТ могут быть:

микроорганизмы, способные персистировать внутриклеточно (возбудители туберкулеза, бруцеллеза, сальмонеллеза);

вирусы (коровьей оспы, герпеса, кори);

грибы;

химические вещества (в составе красок, лаков, резины,

металлов);

антигены трансплантата;

тканевые белки (коллаген);

молекулы ДНК.

Экзогенные аллергены по химической природе являются гаптенами или низкомолекулярными белками (менее 1 кДа) со «слабыми» иммуногенными свойствами, поэтому они не способны стимулировать антителообразование.

Патогенез.

При попадании в организм аллергена развивается клеточный иммунный ответ с формированием клона эффекторных Т-лимфоцитов – TГЗТ, ЦТЛ – организм становится сенсибилизированным к причинному агенту. Активируясь под действием аллергена, TГЗТ выделяют многочисленные медиаторы, посредством которых в зону повреждения рекрутируются и здесь же активируются клетки-исполнители – макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты и др. (табл. 6).

34

V тип аллергических реакций (аутоантительный).

V тип гиперчувствительности – рецепторная или аутоантительная гиперчувствительность. При этом типе иммунный ответ происходит на собственные белки (инсулин, протеины β-клеток островков поджелудочной железы, рецепторы тиреоцитов к тиреотропному гормону и др.). В итоге образуются аутоантитела, неспособные активировать систему комплемента. При взаимодействии таких антител с белками-мишенями происходит

35

изменение активности последних: либо усиление (как при аутоиммунном тиреоидите), либо инактивация (как при сахарном диабете).

Ранее антирецепторные недеструктивные реакции рассматривались в структуре гиперчувствительности II типа. Однако участие антител, не обладающих комплементсвязывающей активностью против рецепторов клеточной поверхности, отличает тип V гиперчувствительности от типа II. Примером реакций этого типа выступают аутоиммунные болезни, при которых имеет место активация гормональных рецепторов (болезнь Грейвса) или блокада рецепторов (myastenia gravis). При болезни Грейвса аутоантитела стимулируют рецепторы для тиретропного гормона (ТТГ), тем самым имитируется действие ТТГ и стимулируется функция щитовидной железы. При миастении аутоантитела против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц блокируют их связывание и активацию мышечных сокращений, что ведет к мышечной слабости.

Сравнительная характеристика гуморальных аллергических реакций представлена в таблице 7.

36

Кожное тестирование проводится наиболее часто и является доступным и высокоспецифичным методом выявления гиперчувствительности как немедленного, так и замедленного типа. Существуют следующие разновидности кожных проб:

скарификационные,

prick-тесты,

patch-тесты,

внутрикожные.

С целью диагностики форм немедленной аллергии применяют скарификационные и prick-методы кожного тестирования. Для этого на кожу предплечья наносят капли тест-систем аллергенов. После производится повреждение эпидермиса в области каждой капли. Если при этом используют скарификаторы, проба называется скарификационной, если повреждение наносится посредством укола – prick-тестирование. Реакции оценивают через 10-20 мин. Данные пробы являются «золотым стандартом» в аллергологии, имеют чувствительность 100% и специфичность 99%.

Аппликационные кожные тесты (patch-тесты) применяются для диагностики контактных аллергических реакций, протекающих по замедленному типу. Для проведения тестирования также используются стандартизированные тест-системы, например: металлов, компонентов резины, клеящих веществ, антимикробных средств, ароматизаторов и др. Реакция оценивается через 48-72 ч.

Внутрикожные пробы применяют для диагностики замедленного типа аллергических реакций. Примером может служить туберкулиновая проба (проба Манту), которая также «читается» через 48-72 ч.

Методы in vitro.

Серологические методы исследования – выявление в крови пациентов специфических антител к какому-либо аллергену, обычно методом иммуноферментного анализа (ИФА). Положительные результаты отмечаются в 60-80% случаев аллергии.

Лабораторная диагностика аллергических заболеваний становится все более важной составляющей современного аллергообследования. Главным преимуществом такой диагностики аллергических заболеваний является то, что она, в отличие от кожных аллергопроб, практически не имеет противопоказаний к проведению исследования. Взятие крови для анализа безопасно и может быть проведено у людей любого возраста и состояния. Лабораторные исследования можно выполнять и в период повышенной сенсибилизации (например, сезон поллиноза) или обострения аллергического заболевания, возможно

В лабораторной диагностике аллергических заболеваний определяют преимущественно уровень общих IgE-антител и специфических IgE- и IgG4антител в сыворотке крови к отдельным аллергенам или группам аллергенов природного или искусственного происхождения. IgE-зависимая реакция возникает в течение нескольких минут после контакта с аллергеном, а IgG

39

(IgG4)-зависимая (наиболее часто встречаемая при пищевой аллергии) развивается в более поздние сроки – через часы, иногда даже через несколько суток после контакта с аллергеном.

Тест специфического высвобождения гистамина из базофилов крови.

Из крови пациента выделяются базофилы, которые затем инкубируются с раствором аллергенов. В случае, если аллерген является причинным, базофилы выделяют гистамин, концентрация которого и определяется после инкубации. В настоящее время этот тест считается одним из наиболее чувствительных – положительные результаты выявляются у 93% пациентов, страдающих аллергией.

Для выявления причинного аллергена существует еще множество специальных методик, с которыми можно ознакомиться в специальной литературе.

4.4 Принципы терапии аллергических реакций

Лечение аллергических реакций основано на реализации этиотропного, патогенетического и симптоматического принципов.

Этиотропная терапия направлена на устранение аллергена из организма:

1.исключение контакта с экзоаллергенами (при аллергии I типа);

2.санация хронических очагов инфекции (в случае, если аллергенами служат бактерии, вирусы, грибки).

Патогенетическая терапия направлена на разрыв основных звеньев патогенеза, блокаду механизмов развития аллергии.

1.Уменьшение или прекращение действия медиаторов аллергии (зависит от типа аллергической реакции):

стабилизаторы мембран тучных клеток – изменяют концентрацию циклического АМФ в клетках, который тормозит дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен, кромогликат натрия);

глюкокортикоиды – ингибируют синтез и активацию лизосомальных ферментов, защищают клетки-мишени от действия БАВ (преднизолон);

антигистаминные препараты – блокируют Н1-рецепторы на клетках-мишенях (димедрол, тавегил);

антисеротониновые средства – блокируют серотониновые рецепторы – S1, S2, S3 на клетках-мишенях (ипразохром, пизотифен);

антилейкотриеновые препараты – ингибируют синтез лейкотриенов, бокируют рецепторы сульфидопептидных лейкотриенов, рецепторов лейкотриенов В4 (зилеутон, монтелукаст);

ингибиторы циклооксигеназы – блокируют превращение полиненасыщенных жирных кислот в простагландины, тромбоксаны и простациклины (аспирин).

40