УМП Иммунопатология

Частота встречаемости первичных иммунодефицитов – 1:500 новорожденных. Значительно большее количество лиц приобретают транзиторный или постоянный иммунодефицит в течение жизни.

Принципы их классификации отображены в таблице 1.

По происхождению ИДС делят на первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа заболеваний, при которых иммунодефицитное состояние сформировалось к моменту рождения. Они могут быть обусловлены различными мутациями генов, контролирующих иммунный ответ. В этом случае ПИД являются наследственной формой патологии. Кроме этого, причиной ПИД могут быть различные повреждающие факторы, действующие во время внутриутробного развития. В этом случае иммунодефицит является врожденным.

Классификация первичных иммунодефицитов (по механизму развития):

1.Дефекты адаптивного иммунитета:

нарушения клеточного звена иммунитета;

нарушения гуморального звена иммунитета;

комбинированные нарушения.

2.Дефекты врожденного иммунитета:

дефекты системы комплемента;

дефекты в системе NK-клеток;

11

дефекты фагоцитоза;

дефект молекул адгезии.

ПИД с нарушениями клеточного звена иммунитета составляют 5-

10% от общего количества первичных иммунодефицитов. Иммунодефициты с поражением Т-клеточного звена разнообразны и варьируют по тяжести инфекционных проявлений и наличию сопутствующей неинфекционной патологии. К этой группе относятся следующие заболевания.

Первичный дефицит CD4+ клеток. Синдром открыт в конце прошлого столетия. Патогенез и генетика этого нарушения еще не известны. Наблюдается стойкое снижение циркулирующих CD4+ лимфоцитов.

Множественная недостаточность цитокинов. Синдром открыт также недавно. Молекулярный дефект локализован в Х-хромосоме. Наблюдается дефицит синтеза ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИФ-γ, снижены или отсутствуют Т- лимфоциты.

Синдром Ди Джоржи (гипо-, аплазия тимуса). Это эмбриопатия с нарушением закладки 3-4 жаберной дуги, с которыми связаны нарушение развития тимуса и паращитовидных желѐз. Для этого синдрома характерно снижение количества Т-лимфоцитов. Уровень сывороточных иммуноглобулинов у таких больных не изменен. Характерно также наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез – гипопаратиреоидизм, ведущий к нарушению обмена кальция. Снижение уровня Са2+ сопровождается развитием судорог. Синдром сочетается с пороками развития лица: неправильно сформированные и низко посаженные уши с усиленной вывернутостью назад; антимонголоидный разрез глаз; патология неба (подслизистое расщепление, раздвоение язычка); гипоплазия челюсти, особенно нижней; короткий подносовой желобок; позднее прорезывание и недоразвитие эмали зубов. Зачастую у ребенка имеются и другие пороки развития: сердечно-сосудистой системы (правый разворот дуги аорты, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, атрезия или гипоплазия легочной артерии), атрезия пищевода, недоразвитие почек и мочеточников. Могут наблюдаться психические отклонения. Примерно к 4-5 году жизни проявления иммунодефицита у ребенка исчезают, так как функцию тимуса на себя берут другие органы иммунной системы, на первый план в клинике выходят пороки развития внутренних органов. Прогноз для жизни будет зависеть от тяжести пороков развития.

ПИД с дефицитом гуморального звена иммунитета составляют 50-

70% от общего количества первичных иммунодефицитов. Самые частые представители из них следующие.

Сцепленная с Х-хромосомой агамма-, гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона). В основе лежит генетический дефект цитоплазматической тирозинкиназы, что приводит к нарушению трансформации В-лимфоцита в плазматическую клетку и, следовательно, к снижению выработки всех классов иммуноглобулинов. Болеют только мальчики. Начало заболевания, как правило, регистрируется на 5-9-м месяце жизни, когда материнский IgG

12

перестает защищать организм ребенка. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции различной локализации, в том числе и полости рта. При адекватно подобранной заместительной терапии иммуноглобулинами прогноз для жизни благоприятный.

Селективный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия).

Генетический дефект, сопровождающийся снижением в крови уровня одного-двух, но не более трех основных классов Ig, при нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего встречается селективный дефицит IgA (1:500-700 человек) и редко IgG или IgM. Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при снижении уровня IgG2. Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно, но возможно развитие множественного кариеса с необычной локализацией (на щечных и губных поверхностях зубов). Прогноз благоприятный.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ). Частота этого иммунодефицита составляет 10-25% от общего количества первичных иммунодефицитов. Прогноз неблагоприятный. Дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни.

К наиболее часто встречающимся формам ТКИ относятся следующие.

Атаксия – телеангиэктазия или синдром Луи-Бара. Делеция 14

хромосомы приводит к гипоплазии тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин. Как следствие этого возникают нарушения функции Т- и В- лимфоцитов, снижение уровня IgA, IgE и IgG. Клинически синдром проявляется ангиэктазиями на конъюнктиве и открытых участках тела, слизистой оболочке мягкого и твердого неба, прогрессирующей мозжечковой атаксией, инфекционным синдромом. У больных часто развиваются злокачественные новообразования (в 200 раз чаще, чем в основной популяции). Прогноз неблагоприятный.

Синдром Вискотта-Олдрича (сцепленный с Х-хромосомой).

Характерно снижение активации CD4+ и CD8+ клеток; нарушение продукции IgM к капсулированным бактериям (например, к пневмококкам), уровень IgG при этом в норме, а уровень IgА и IgE повышен. Для синдрома характерна триада – экзема, тромбоцитопения, инфекционный синдром.

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем все остальные первичные иммунодефициты (частота их составляет всего 1%). Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Наиболее частыми клиническими проявлениями, ассоциирующимися с дефицитами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), являются иммунокомплексные заболевания. В то время как врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (от С5 до С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококковой инфекцией; дефицит С3 клинически проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией.

13

Дефицит С1-ингибитора клинически проявляется врожденным ангионевротическим отеком. Такие больные подвержены рецидивирующим атакам отеков кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления, которые могут локализоваться в любой части тела.

Дефицит системы фагоцитов. Частота встречаемости дефекта фагоцитарной системы в среднем 10-12% от общего количества первичных иммунодефицитов.

Наиболее часто встречающиеся заболевания.

Хроническая гранулематозная болезнь. В данном случае возможны несколько вариантов генетических дефектов переваривающей активности нейтрофилов и макрофагов: нарушения кислородзависимого метаболизма изза снижения активности НАДФ-оксидазы; недостаточность цитохрома b. В различных тканях и органах (кожа, печень, легкие) формируются гранулемы, появление которых обусловлено неспособностью нейтрофилов и тканевых макрофагов разрушать поглощенные микроорганизмы. Одним из ранних клинических признаков хронического гранулематоза являются гнойничковые инфильтраты в коже и экзематозный дерматит с типичной локализацией вокруг рта, ушей, носа. Наблюдается нагноение лимфатических узлов, несмотря на интенсивное лечение антибиотиками. В полости рта обычно появляются афты, развивается гингивит. Прогноз неблагоприятный.

Синдром Чедиака – Хигаси. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу. На клеточном уровне патология заключается в аномалии внутриклеточных везикул, в том числе лизосом в нейтрофилах, моноцитах, а также везикул в NK-клетках, меланоцитах и тромбоцитах: везикулы сливаются, образуя внутри клеток крупные, но функционально недееспособные гранулы. В результате перечисленные клетки функционально дефектны. Клинические проявления: рецидивирующие инфекции, сочетающиеся с частичным альбинизмом глаз и кожи, повышенной фоточувствительностью кожи, склонностью к кровоточивости. Функции NK-клеток при этом нарушены, а функции цитотоксических лимфоцитов остаются сохранны.

Дефицит экспрессии молекул адгезии лейкоцитов. Нарушение экспрессии молекул адгезии может быть как генетически обусловленным, так и приобретенным, в частности связанным с применением таких препаратов, как салицилаты, этанол, адреналин, кортикостероиды, а также у больных сахарным диабетом, при обширных ожогах. В клинике наблюдаются рецидивирующие инфекции, выраженный периодонтит, плохое заживление ран, устойчивый лейкоцитоз. Характерно отсутствие гноя при воспалении.

2.2 Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефициты. Согласно действующей Международной классификации болезней (МКБ X пересмотра), под термином «вторичный иммунодефицит» следует понимать нарушения

14

иммунитета, возникающие в результате соматических и других болезней, а также прочих факторов. Иммунная система формируется в среднем до 15 лет. Накопленное к 15-ти годам количество клонов лимфоцитов в течение оставшейся взрослой жизни лишь поддерживается «фоновой» пролиферацией и расходуется в процессе продуктивных иммунных ответов. Поэтому существуют вторичные (или приобретенные) иммунодефициты (ВИД). Их число в отдельных популяциях достигает 80-90%.

Общей принятой классификации ВИД не существует. Наиболее часто используемые принципы приведены в таблице 2.

Факторы, вызывающие развитие вторичных иммунодефицитов можно разделить на две группы.

1.Факторы, вызывающие обратимый иммунодефицит:

голодание или дефицит в диете жизненно важных компонентов;

эндокринные заболевания (синдром Иценко-Кушинга, дисфункция паращитовидных желез и т.д.);

ожоговая болезнь;

хронический стресс любой природы.

15

2. Факторы, вызывающие физическое повреждение лимфоидной ткани (и, следовательно, необратимый иммунодефицит):

ВИЧ-инфекция;

ионизирующее излучение в высоких дозах;

лекарственные средства с лимфотоксическим действием (глюкокортикоиды, цитостатики);

хронические бактериальные или вирусные заболевания;

опухоли лимфатической системы.

Этиопатогенез. Механизмы развития вторичных иммунодефицитов многочисленны и часто сочетаются между собой.

1.Угнетение лимфопоэза. Уменьшается продукция и/или дифференцировка лимфоцитов в красном костном мозгеили тимусе при:

апоптозе клеток-предшественников (лучевая болезнь, ВИЧ

инфекция),

недостатке пластического материала, витаминов, микроэлементов (голодание, нарушение усвоения в кишечнике питательных веществ, потеря белка при ожогах, гломерулонефритах),

избыточной продукции цитокинов с преобладающей ингибиторной активностью (онкологические заболевания, корь – вирус нарушает образование ИЛ-12),

угнетении пролиферативной активности лимфоцитов (тимэктомия, спленэктомия, применение цитостатиков, глюкокортикостероидов).

2.Разрушение иммунокомпетентных клеток периферической крови при:

воздействии лимфотропных вирусов (ВИЧ тропен к CD4лимфоцитам, вирус Эпштейна–Барра – к В-лимфоцитам);

синтезе антилимфоцитарных антител (ВИЧ-инфекция, гемотрансфузии несовместимой крови по антигенам лейкоцитов);

воздействии лимфоцитотоксинов (при трихинеллезе, описторхозе);

апоптозе зрелых лимфоцитов (ВИЧ-инфекция).

3.Снижение количества и функциональной активности компонентов иммунной системы при:

снижении синтеза AT и компонентов системы комплемента (недостаток пластического материала (голодание, потеря белка), угнетение синтеза AT цитомегаловирусом и вирусом краснухи),

гликозилировании АТ при гипергликемии (сахарный диабет),

снижении фагоцитарной активности клеток (железодефицитные состояния, сахарный диабет),

угнетении иммунокомпетентных клеток циркулирующими токсическими веществами (уремия, наркомания).

16

Клиника ИДС не специфична. Различить ПИД и ВИД, а также установить уровень повреждения иммунной системы в большинстве случаев можно только при лабораторном исследовании иммунной системы. Основными клиническими синдромами ИДС являются инфекционный и лимфопролиферативный.

Наиболее частым проявлением иммунодефицитных состояний является инфекционный синдром, имеющий следующие особенности:

рецидивирующее течение – количество рецидивов одного и того же инфекционно-воспалительного заболевания может достигать 10 и более раз в год;

«необычность» возбудителя – в большинстве случаев возбудителем является условно-патогенная, низковирулентная флора. В зависимости от вида возбудителя можно косвенно судить о характере дефекта иммунной системы. Для дефицита гуморального звена характерны заболевания, вызванные внеклеточной бактериальной флорой. При дефектах клеточного звена иммунитета превалируют процессы, причиной которых являются внутриклеточные бактериии, вирусы, протозойная инфекция, грибы; а при нарушениях в системе фагоцитов доминирует пиогенная флора;

неэффективность стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива заболевания после лечения;

склонность к генерализации инфекции и развитию осложнений. Так, в полости рта афтозный стоматит может осложниться развитием некроза тканей; экстирпация зуба - развитием абсцесса;

необычный ответ на вакцинацию – при применении живой вакцины высок риск развития сепсиса.

Лимфопролиферативный синдром – увеличение лимфатических узлов

одной или нескольких групп, за счет увеличения числа лимфоцитов и макрофагов в процессе иммунного ответа на антиген.

При ИДС снижается онкорезистентность, поэтому смертность от опухолевых заболеваний у таких пациентов в 100 – 200 раз выше, чем в общей популяции. В 65-70% всех случаев встречаются лимфопролиферативные заболевания (лимфомы, лимфосаркомы, лимфогранулематоз, лимфолейкоз, саркома Капоши).

Наиболее опасным и распространенным в настоящее время вторичным иммунодефицитом является СПИД, вызванный ВИЧ.

2.3ВИЧ-инфекция

Возбудителем ВИЧ-инфекции является РНК-содержащий ретровирус, РНК. Известно два типа вирусов, вызывающих это заболевание – ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба вируса вызывают у человека заболевание с одинаковыми клиническими проявлениями.

17

Вирус имеет сложное строение. В состав зрелых вирионов входит несколько тысяч белковых молекул различных типов, характеристики которых приведены в таблице 3.

Внутри капсида ВИЧ находится белковонуклеиновый комплекс: две нити вирусной РНК, вирусные ферменты (обратная транскриптаза, протеаза, интеграза) и белки.

Источником ВИЧ инфекции является только человек – больной или вирусоноситель. У этих людей вирус содержится во всех секретах организма, но заразиться можно только через кровь, сперму. Возможность заражения зависит от количества попавших в организм вирионов. Максимальное количество вируса находится в крови и семенной жидкости, среднее количество вируса – в лимфе, ликворе, влагалищном отделяемом (100-1000 вирионов на 1 мл). Еще меньше – в молоке кормящей матери, в слюне, слезах и поте. Содержание в них вируса недостаточно, чтобы вызвать инфекцию.

Выявлены 3 пути передачи ВИЧ-инфекции: половой, парентеральный (через кровь), вертикальный (от матери ребенку; возможен только при патологии плаценты).

Основной мишенью вируса являются клетки, имеющие CD4+ рецептор:

Т-хелперы,

моноциты/макрофаги,

фибробласты,

клетки нейроглии,

эпителий прямой кишки,

эндотелий,

18

дендритные клетки,

В-лимфоциты,

стволовые кроветворные клетки,

мегакариоциты,

хондроциты.

Инфицирование также возможно при фагоцитозе иммунных комплексов, в состав которых входит вирус. Поэтому иммуноглобулины, в конечном итоге, не подавляют инфекцию, а способствуют ей.

Патогенез. Проникая в организм, вирус иммунодефицита человека связывается с мембраной клетки только посредством взаимодействия вирусного gp120 с CD4+рецептором клетки человека. Для проникновения в клетку вирус также использует в качестве корецептора CCR5, который в норме настроен на хемокин, активирующий лимфоциты и помогающий рекрутировать их в очаг воспаления. Мутация CCR5 рецептора не позволяет вирусу ВИЧ внедриться в клетки хозяина, поэтому люди, имеющие дефекты этого рецептора устойчивы к ВИЧ-инфекции (около 1% населения Земли).

После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы «переписывается» на ДНК.

Репликация вируса с образованием множества вирионов происходит только тогда, когда инфицированная клетка активна. В неактивированной клетке ВИЧ может находиться в латентном состоянии (в стадии провируса) неопределенно долго.

Зрелые вирионы, образовавшиеся в клетке хозяина, отпочковываются, разрушая при этом клетку.

Механизмы повреждения клеток организма ВИЧ:

разрушение клеточной мембраны при размножении и отпочковывании вируса;

образование клеточных синтициев (вместе с пораженными Т- лимфоцитами гибнут все здоровые клетки, включившиеся в синтиций);

свободный белок gp120 способен связываться с молекулами CD4+ клеток и изменять их антигенную структуру, в итоге последние элиминируются иммунной системой;

gp120 сходен с другими рецепторами человека (гормонов, регуляторов роста тканей и др.). Поэтому антитела к нему атакуют большое количество тканей, подавляя биосинтез в них;

индукция в ЦНС синтеза цитокинов (ФНО, интерлейкинов), запускающих апоптоз.

Элиминация CD4+лимфоцитов ведет к потере контроля над проникающими в организм инфекционными возбудителями, а также за злокачественными клетками. По мере исчерпывания резерва CD4+лимфоцитов и снижения концентрации вируснейтрализующих антител,

19

у всех ВИЧ-инфицированных лиц формируется манифестная, четко диагностируемая по наличию характерных оппортунистических заболеваний, стадия собственно СПИД.

В течении ВИЧ-инфекции различают следующие стадии.

Ранняя вирусемическая стадия. На ранних стадиях инфекции вирус реплицируется очень слабо в различные промежутки времени. Можно обнаружить уменьшение CD4+ клеток и возрастание количества циркулирующих ВИЧ-инфицированных CD4+лимфоцитов. Растворимый р24 антиген может быть выявлен в кровотоке не ранее, чем через 10 суток после заражения. Вирусемия достигает пика к 20-м суткам после заражения. К этому времени в крови появляются специфические антитела.

Бессимптомная стадия. В течение 10-15 лет у ВИЧ инфицированных можно не обнаружить никаких симптомов болезни. В этот период защитные системы организма более или менее эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.

Стадия иммуносупрессии. Наблюдается прогрессирующее уменьшение количества CD4+ лимфоцитов. CD4+клетки могут разрушаться в результате воздействия комплекса специфических антител к белку gp120 (анти-gp120- IgG) и комплемента, а также при распознавании вирусных белков цитотоксическими Т-лимфоцитами. Примерно 10% Тh1-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов гибнут вследствие изменения концентрации цитокинов. Снижение числа Т-хелперов приводит к потере активности других клеток иммунной системы, а циркулирующие иммунные комплексы ингибируют развитие иммунных реакций, так как связываются с CD4+ - рецептором Т-хелперов и блокируют их активацию.

Организм поражается прогрессирующими оппортунистическими инфекциями: протозойными, грибковыми и бактериальными.

Оппортунистические инфекции — заболевания, вызываемые условно-патогенными вирусами или клеточными организмами (бактерии, грибы, простейшие), которые обычно не приводят к болезни здоровых особей (с нормальной иммунной системой).

Возникают быстроразвивающиеся злокачественные опухоли, особенно часто – саркома Капоши – сосудистая опухоль лимфатико-эндотелиального происхождения.

ВИЧ-инфекция в стоматологии

Известно, что слизистая оболочка рта, в силу своей иммунологической особенности, часто является местом первых клинических проявлений ВИЧинфекции.

Поражения слизистых оболочек полости рта у больных ВИЧинфекцией прежде всего связаны с развитием так называемых вторичных заболеваний – оппортунистических инфекций и опухолей, характерных для иммунодефицитных состояний. Согласно современной классификации выделяют 3 группы подобных поражений:

20