59. Механизмы инвазивного роста. Метастазирование: виды, закономерности, механизмы. Понятие о метастатическом каскаде.

Механизмы инвазивного роста.

Стадия инвазивной опухоли характеризуется началом инфильтрирующего роста. В опухоли появляется развитая сосудистая сеть, выраженная в различной степени строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутствуют за счёт прорастания в неё опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в 3 фазы и обеспечивается определёнными генетическими перестройками.

Первая фаза : эпителиально-мезенхимальной трансформации раковой клетки с ослаблением связей между клетками, снижение концентрации некоторых молекул адгезии И наоборот, усиление экспрессии других, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с межклеточным матриксом. Усиливается экспрессия интегринов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам межклеточного матрикса, -ламинину, фибронектину, коллагенам.

Вторая фаза опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию межклеточного матрикса, освобождая тем самым ей путь для инвазии.

Третья фаза характеризуется накоплением продуктов деградации фибронектина и ламинина, которые являются хемоаттрактантами для опухолевых клеток, которые мигрируют в зону деградации.

Метастазирование- распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы и ткани.. Процесс метастазирования связан с распространением клеток опухоли по лимфатическим, кровеносным сосудам, периневрально или имплантационно. В некоторых случая происходит ретроградное лимфогенное метастазирование, когда опухолевые клетки распростаняются против тока лимфы.

Процесс метастазирования объясняет теория метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдалённые органы.

Метастатический каскад условно может быть разделен на 4 этапа:

• Формирование метастатического опухолевого субклона

• Инвазия в просвет сосуда

• Циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке)

• Оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли

Процесс метастазирования начинается с появления метастатического субклона опухолевых клеток с измененной плазмолеммой. Затем опухолевые клетки мигрируют через межклеточный матрикс, прикрепляясь при помощи интегринов к ламинину, фибронектину, коллагеновым молекулам базальной мембраны сосуда, осуществляют ее протеолиз. Это позволяет опухолевым клеткам инвазировать базальную мембрану сосуда, прикрепяться к его эндотелию, а затем, изменяя свои адгезивные свойства, отделяться как от опухолевого пласта, так и от эндотелия сосуда. На следующем этапе формируются опухолевые эмболы, которые могут состоять только из опухолевых клеток. Фибриновое покрытие таких эмболов может защищать опухолевые клетки от элиминации клетками иммунной системы и действия неспецифических факторов защиты. На заключительном этапе происходят взаимодействие опухолевых клеток с эндотелием венул, прикрепление и протеолиз базальной мембраны, инвазия в периваскулярную ткань и рост вторичной опухоли.