60. Канцерогенные агенты и их взаимодействие с клетками. Химический, радиационный и вирусный канцерогенез. Краткая характеристика.

Теории происхождения опухолей:

1. Физико-химическая (Вирхов)

Полициклические углеводороды  рак кожи. Курение сигарет  рак легких, мочевого пузыря, гортани, полости рта, пищевода. Асбест  злокачественная мезотелиома, бронхогенный рак. Афлотоксин  гепатоцеллюлярный рак. Анилиновые красители  рак кожи, мочевого пузыря. Эстрогены  рак эндометрия

УФ  рак кожи, меланома. Рентеновское излучение  рак кожи, лейкемия, саркомы и т.д.

2. Вирусно-генетическая (Зильбер)

вирус ВИЧ  В-клеточная лимфома при СПИДе вирус Эпстайна-Барр  лимфомы Беркитта, Ходжкина, назофарингеальный рак вирусы гепатита В и С  рак печени ДНК-содержащий папиллома вирус – папиллома и рак кожи половых органов

ген АРС: семейный полипоз кишечника ген RB: ретинобластома, остеосаркома

Химический канцерогенез. Известны сотни химических препаратов, трансформирующих клетки in vitro и являющихся канцерогенными для лабораторных животных. Некоторые из наиболее мощных препаратов, например, полициклические ароматические углеводороды, были получены из топлива или как продукты неполного сгорания. Другие же были синтезированы для каких-либо промышленных целей или специально для химического канцерогенеза в эксперименте. Ряд соединений получают из диких растений или микроорганизмов. Значительное количество таких веществ, включая ряд запрещенных ныне лекарственных средств, относятся к препаратам, канцерогенным для человека.

Этапы химического канцерогенеза

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

Этап инициации. На этапе инициации происходит взаимодействие конечного канцерогена с локусами ДНК, содержащими гены, контролирующие деление и созревание клетки (протоонкогенами). Возможны два варианта вза­имодействия: геномный и эпигеномный.

• Геномный механизм заключается в точковой мутации протоонкогена.

• Эпигеномный механизм характеризуется дерепрессией неактивного прото­онкогена. Под действием химических канцерогенов протоонкоген превра­щается в онкоген, который и обеспечивает в последующем процесс опухо­левой трансформации клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухоле­вого фенотипа (её называют латентной опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим.

Этап промоции. Процесс промоции индуцируют различные канцерогенные агенты, а также клеточные факторы роста. На этапе промоции: осуществляется экспрессия онкогена; происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой;формируется новообразование.

КАНЦЕРОГЕНЫ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные (опухолеродные) вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой, в связи с тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Примеры. Вирус Эпстайна—Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса 2 — рака шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 — Т-клеточного лейкоза у взрослых; вирус гепатита В — гепатоклеточной карциномы.

Этапы вирусного канцерогенеза

• Проникновение онкогенного вируса в клетку.

• Включение вирусного онкогена в геном клетки.

• Экспрессия онкогена.

• Превращение клетки в опухолевую.

• Образование опухолевого узла.

ФИЗИЧЕСКИЕ КАНЦЕРОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ

К ним относятся, главным образом, радиационное и ультрафиолетовое излуче­ния.

Примеры: ультрафиолетовый спектр света может вызвать плоскоклеточную карциному кожи; ионизирующее излучение — рак лёгких у шахтёров урановых рудников, лейкозы у переживших атомную бом­бардировку (Хиросима) и атомную катастрофу (Чернобыль); а папиллярный рак щитовидной железы возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

Радиационный канцерогенез. Лучистая энергия, будь то ультрафиолетовые лучи или солнечный свет, ионизирующее электромагнитное облучение или радиация элементарными частицами, может трансформировать in vitro фактически все типы клеток и вызывать in vivo опухоли в эксперименте и у человека. Ультрафиолетовые лучи служат одной из причин злокачественных новообразований кожи, а разные виды ионизирующей радиации медико-терапевтического, профессионального и военного происхождения являются этиологическими факторами при развитии многих опухолей. Хотя роль лучистой энергии в возникновении онкологических заболеваний у человека относительно мала, все же ее общеизвестное скрытое действие и эффект накопления требуют очень долгого периода наблюдения и затрудняют оценку значения для патологии человека. Только теперь, спустя почти полвека после атомных бомбардировок, стала ясной причина повышенной частоты карцином молочной железы у японских женщин, получивших в детстве большие дозы радиации. Более того, возможное усиливающее или дополнительное действие этих доз на другие канцерогенные влияния расширяет зону канцерогенного риска для этих лиц. Что касается воздействия ультрафиолетовых лучей на ДНК, то оно отличается от такового при ионизирующей радиации.

Этапы физического канцерогенеза

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на ДНК, либо через посредники — своеобразные медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических ве­ществ.

• Первый этап физического канцерогенеза — инициация опухолевого роста. Он заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физи­ческой природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры, либо эпигеномные измене­ния. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующую опухолевую трансформацию клетки.

• Второй этап — промоции. На этом этапе канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и модификация нормальной клетки в раковую. В ре­зультате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.