5.Понятие о внутриклеточных накоплениях, механизмы развития. Разновидности: накопление эндогенных и экзогенных продуктов. Понятие о наследственных ферментопатиях (болезни накопления).

Дистрофии (внутриклеточные и внеклеточные накопления) — это преимущественно обратимые нарушения обмена веществ (трофики), морфологически выражающиеся изменением содержания (чаще—накоплением) в клетках или тканях нормальных или качественно измененных, а также аномальных метаболитов (воды, белков, жиров, углеводов, пигментов и др.).

Механизмы развития:

Описано 4 механизма развития дистрофий:

1. Инфильтрация - избыточное проникновение продуктов обмена из крови и лимфы в клетки или межклеточное вещество и накопление их там. Например: инфильтрация глюкозой эпителия почечных канальцев при сахарном диабете, с последующим синтезом гликогена.

2. Декомпозиция - распад клеточных структур и межклеточного вещества с накоплением продуктов распада в клетке.

3. Извращенный синтез - синтез и накопление в клетках необычных веществ, которые в норме там не встречаются. Например: синтез гликогена из глюкозы в эпителии почечных канальцев при сахарном диабете; образование амилоида при амилоидозе.

4. Трансформация - образование продуктов одного вида обмена из общих исходных продуктов. Например: превращение компонентов жиров и углеводов в белки.

Разновидности

I. В зависимости от локализации процесса:

=>Паренхиматозные дистрофии развиваются в высокоспециализированных клетках (паренхиме).

=>Мезенхимальные - развиваются в строме и сосудах.

=>Смешанные - и в паренхиме и в строме.

II. По преобладанию нарушений того или иного вида обмена:

=>Белковые.

=>Жировые.

=> Углеводные.

=> Минеральные.

III. В зависимости от влияния генетических факторов:

=>Приобретенные.

=>Наследственные.

IV. По распространенности:

=>Общие.

=> Местные.

Альтерация – изменение стр-ры клеток, межкл в-ва, тканей и органов, кот-е со­провождаются нарушением их жизнедеятельности.

Причины: 1.Гипоксия 2.Ишемия 3.Физич агенты 4.Химич агенты и лекарства 5.Инфекционные агенты 6.Иммунологические р-ии 7.Генетические повреждения 8.Дисбаланс питания.

Виды повреждения: 1.Ишемическое и гипоксическое 2.Повреждение вызванное свободными радикалами кислорода 3.Токсическое повреждение Внутриклет накопления – аккумуляция ненормальных кол-в различных в-в: 1.естественных эндогенных метаболитов (воды, Б, Ж, У) 2.аномальных в-в, в том числе экзогенных, каких как ионы, продукты нарушенного метаболизма 3.пигментов. Чаще локализованы в ц/плазме, ядре.

Ферментопатии - это болезни и патологические состояния, обусловленные полным отсутствием синтеза ферментов или стойкой функциональной недостаточностью ферментных систем органов и тканей.

Виды наследственной ферментопатий:

По принципу ведущих нарушений обмена веществ наследственные ферментопатии разделяют на следующие виды.  • ферментопатии обмена аминокислот (алкаптонурия, альбинизм, гипервалинемия, гистидинемия, гомоцистинурия, гиперлизинемия, лейциноз, тирозиноз, фенилкетонурия, цистатионинурия, цистиноз);  • обмена углеводов (галактоземия, гликогенозы, лактат-ацидоз, непереносимость фруктозы);  • обмена липидов (липидозы) — плазматические (наследственная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, недостаточность лецитин-холестеринацилтрансферазы) и клеточные (ганглиозидозы, муколипидозы, сфингомиелинозы, цереброзидозы);  • обмена пуринов и пиримидинов (подагра, синдром Леша — Найхана, оротовая ацидурия);  • биосинтеза кортикостероидов (адреногенитальный синдром, гипоальдостеронизм);  • порфиринового (порфирии) и билирубинового) обмена (см. гепатозы);  • соединительной ткани (Марфана синдром, Элерса — Данлоса синдром);  • обмена металлов — гепатоцеребральная дистрофия и болезнь Менкеса (обмен меди), гемохроматоз (обмен железа), семейный периодический паралич (обмен калия);  • ферментопатии эритрона — гемолитические анемии, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глютатионредуктазы в эритроцитах, анемия Фанкони (недостаточность супероксиддисмутазы);  • ферментопатии лимфоцитов и лейкоцитов — иммунодефицитные состояния при недостаточности аденозин-деаминазы, пурин-нуклеотид-фосфорилазы, септический гранулематоз;  • ферментопатии транспортных систем почек (тубулопатии) — почечный канальцевый ацидоз, болезнь де Тони — Дебре — Фанкони, фосфат-диабет;  • ферментопатии желудочно-кишечного тракта — мальабсорбции синдром при недостаточности дисахаридаз, патология кишечного транспорта глюкозы и галактозы, врожденная хлоридная диарея.

5. Накопление белков (диспротеинозы): определение, виды, причины, патогенез, морфогенез. Морфологическая характеристика. Наследственные ферментопатии, связанные с нарушением обмена аминокислот (цистеина, тирозина, фенилаланина).

Белковая дистрофия - это дистрофия, при которой нарушается белковый обмен. Процесс дистрофии развивается внутри клетки.

Паренхиматозные дистрофии.

Белковые.

1. Зернистая (в английской литературе Cloudy Swelling) дистрофия вызывается гипоксией, интоксикацей (бактериальные токсины, химические яды, соли тяжелых металлов). Патогенез: выше указанные факторы блокируют ферменты цикла Кребса и цитохромной системы, локализующиеся на кристах митохондрий /М/, что ведет к снижению количество АТФ, возникает энерго­дефицит. Недостаток энергии сказывается на всех функциях клетки, в том числе и нарушает работу ионного насоса мембраны М. Возникает осмотичес­кий отек М, что создает эффект зернистости при световой микроско­пии. Ионному дисбалансу, активному поступлению в митохондрии К и Cl способствует также повышение проницаемости мембран М связанной с акти­вацией перекисного окисления их липидов.

Зернистая дистрофия развивается во всех органах, но наиболее выра­жена в сердце, печени, почках. Микроскопически клетки увеличены в объеме, границы их нечеткие, ядра разной интенсивности окраски, цитоплазма зернистая. Электрон­но- микроскопически видны разрушения наружной мембраны и полом крист М. Функция клетки, органа снижена. Зернистая дистрофия процесс обрати­мый. Достоверность микроскопического подтверждения зернистой дистрофии возможна лишь при быстрой фиксации биоптата.

2. Гиалиново- капельная дистрофия. Причина - интоксикация, гипок­сия. Патогенез: токсины, непосредственно воздействуя на мембраны органелл клетки, разрушают их, вызывают денатурацию их белков; к аналогичному эф­фекту приводит активное перекисное окисление липидов мембран органелл, инициируемое снижением или прекращением синтеза АТФ при гипоксии. В ре­зультате, в цитоплазме клеток, появляются капли денатурированного белка Гиалиново- капельная дистрофия процесс необратимый, ей предшествует зер­нистая дистрофия. Поражаются преимущественно печень, почки, сердце. Мак­роскопически орган увеличен в объеме, дряблый, на разрезе паренхима выс­тупает над капсулой. На морфологическую картину накладывает отпечаток заболевание, при котором наблюдается эта дистрофия. Микроскопически клетки увеличены в объеме, границы их нечеткие, ядра различной интенсив­ности окраски, часто лизированы, в цитоплазме капли коагулированного белка. Функция клеток прекращается. Функция органа снижается пропорцио­нально количеству клеток, подвергшихся дистрофии.

3. Гидропическая дистрофия. Причина - интоксикация. Патогенез: под влиянием токсина происходит дестабилизация, повреждение мембран лизо­сом, что ведет к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов (эстера­зы, глюкозидазы, амидазы, пептидазы, полифосфатазы) и, как следствие их разрушающего действия, к увеличению количества частиц, резкому повышению коллоидно- осмотического давления в клетке, массированному поступлению в нее воды с образованием гидропических вакуолей, вплоть до превращения цитоплазмы в одну огромную вакуоль (балонная дистрофия). Гидропическая дистрофия наблюдается в коже, коре надпочечников, эпителии почечных ка­нальцев, гепатоцитах, мышечных клетках, нейроцитах и др. Макроскопичес­ки, как правило, изменений нет. Исключение составляют герпес, оспа, ветряная оспа, при которых наблюдается образование водянистых пузырьков. Мик­роскопически клетки увеличены в объеме, цитоплазма их вакуолизирова­на, вплоть до формирования огромных вакуолей, оттесняющих ядро к перифе­рии. Ядра часто лизированы. Процесс, как правило, не обратим. Функция кле­ток утрачена. Функция органа снижена.

4. Роговая дистрофия. Определение: избыток рогового вещества там, где оно есть в норме, или появление его в местах, где в норме его нет. Причи­ны, вызывающие роговую дистрофию, разнообразны. Механические воздействия способствуют развитию гиперкератоза кожи ладоней, стоп (например сухие мозоли); хроническое воспаление может привести к ороговению слизистых (лейкоплакия), так хронический хейлит способствует возникновению лей­коплакии губы. При недостатке витамина А наблюдается кератизация рого­вицы, эпителия верхних дыхательных путей. Часто признаки роговой дистро­фии находят при опухолевом росте (роговые жемчужины плоскоклеточного рака). Генетические аберрации обуславливают развитие ихтиоза, наследс­твенного заболевания, при котором наблюдается гиперкератоз кожных пок­ровов. Макроскопическая картина крайне вариабильна во многом зависит от основного процесса. Микроскопически роговое вещество выглядит в виде гомогенных, эозинофильных масс.

5. Белковые тезаурисмозы, как и любые другие, возникают в следствии генетического дефекта, реализующегося в ферментативную недостаточ­ность, что обуславливает накопление промежуточных продуктов обмена, в данном случае белковых соединений. Накапливаемые белки вытесняют орга­неллы, что ведет к падению, а затем и прекращению функции клеток. Из бел­ковых тезаурисмозов наиболее известны: тиразиноз (недостаток тирозина­минотрансферазы или оксидазы пара- оксифенилпировиноградной кисло­ты), фенилкетонурия (недостаток фенилаланин- 4- гидроксилазы), алкаптону­рия (дефицит оксидазы гомогентизиновой кислоты), цистиноз (ферментатив­ная недостаточность не выяснена).

Мезенхимальные дистрофии.

Стромально-сосудистая дистрофия - это нарушение обмена в соединительной ткани, преимущественно в ее межклеточном веществе, накопление продуктов метаболизма.

В зависимости от вида нарушенного обмена мезенхимальные дистрофии делятся на белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы) и углеводные. Среди диспротеинозов различают мукоидное набухание, фибринозное набухание, гиалиноз и амилоидоз. Первые три связаны с нарушением проницаемости сосудистой стенки.

1. Мукоидное набухание. Причины: интоксикация, гипоксия, аллергические реакции. Патогенез: вследствие вышеуказанных причин происходит дезорга­низация соединительной ткани, ее волокнистых и аморфных компонен­тов, состоящих из комплекса белок (коллаген, эластин)+кислые гликоза­мингликаны. Разрушение этого комплекса приводит к накоплению белков и кислых гликозамингликанов (гиалуроновой, хондроитинсерной кислот). Повы­шение сосудистой проницаемости (стенка мелкого сосуда в значительной мере представлена соединительной тканью, которая также подвержена про­цессам дезорганизации, что влечет за собою повышение ее проницаемости) обуславливает выход в ткань плазменных низкомолекулярных белков (аль­бумины, глобулины, гликопротеиды). Накопление гликозамингликанов, местных и плазменных белков значительно увеличивает осмотическое давление и обуславливает выраженный отек тканей.

Макроскопически при мукоидном набухании видимых изменений нет. Микроскопически отмечается отек, базофилия стромы органа, набухание коллагеновых волокон, при окраске пикрофуксином они желто- красные (в норме насыщенно- красные); гистохимически выявляется накопление кислых гликозамингликанов (положительные реакции метахромазии) и белков (реакция Маллори). Функция ткани снижена, процесс обратим.

2. Фибриноидное набухание - это глубокая и необратимая дезорганизация соединительной ткани, в основе которой лежит деструкция основного вещества ткани и волокон, сопровождающаяся резким повышением сосудистой проницаемости и образованием фибриноида. Может быть следствием мукоидного набухания. Волокна разрушаются, процесс носит необратимый характер. Свойство метахромазии пропадает. Макроскопическая картина без изменений. Микроскопически наблюдаются коллагеновые волокна, пропитанные белками плазмы, окрашиваемые в желтый цвет пирофуксином. Исходом фибриноидного набухания могут быть некроз, гиалиноз, склероз. Вокруг зоны фибриноидного набухания скапливаются макрофаги, под действием которых клетки разрушаются и наступает некроз. Макрофаги способны вырабатывать монокины, которые способствуют размножению фибробластов. Таким образом, зона некроза заменяется соединительной тканью - возникает склероз.

3. Гиалиновая дистрофия (гиалиноз). В соединительной ткани образуются однородные прозрачные плотные массы гиалина (фибриллярного белка), которые устойчивы по отношению к щелочам, кислотам, ферментам, ШИК-положительны, хорошо воспринимают кислые красители (эозин, кислый фуксин), пирофуксином окрашиваются в желтый или красный цвет. Гиалиноз - это исход разных процессов: воспаления, склероза, фибриноидного набухания, некроза, плазматического пропитывания. Различают гиалиноз сосудов и собственно соединительной ткани. Каждый может быть распространенным (системным) и местным. При гиалинозе сосудов поражаются преимущественно мелкие артерии и артериолы. Микроскопически - гиалин обнаруживается в субэндотелиальном пространстве, разрушая эластическую пластинку, сосуд превращается в утолщенную стекловидную трубочку с очень суженным или полностью закрытым просветом. Гиалиноз мелких сосудов носит системный характер, но значительно выражен в почках, головном мозге, сетчатке глаза, поджелудочной железе. Характерен для гипертонической болезни, диабетической микроангиопатии и заболеваний с нарушениями иммунитета.

Гиалиноз. Возникает в исходе плазматического пропитывания стенок сосудов, фибриноидного набухания, склероза, некроза тканей. Гиалин предс­тавляет собой фибриллярный белок (фибрин) и разнообразные компоненты - добавки: иммунные глобулины, фракции комплемента, липиды. Гомогенезирован­ная, гиалинизированная, уплотненная масса стойка к воздействию кис­лот, щелочей, ферментов, хорошо прокрашивается кислыми красителями (эо­зин, фуксин). Микроскопически гиалин представлен гомогенными массами ок­рашенными красителями в розоватые тона. Макроскопически видимых измене­ний может не быть или определяются плотные, белесые, полупрозрачные мас­сы. Например гиалиноз капсулы селезенки: массы гиалина белесые, плот­ные, блестят, располагаются на поверхности селезенки (глазурная селезен­ка).

4. Амилоидоз. Амилоид - сложный гликопротеид, в котором фибриллярные и глобулярные белки связаны с полисахаридами. Основа амилоида - фибрил­лярный белок АА, синтезируемый амилоидобластами, на него осаждаются бел­ки плазмы, легкие цепи иммуноглобулинов, полисахариды, Р- компонент, субъ­единици комплемента и т. д. Амилоид откладывается вокруг коллагена (пе­риколлагеновый) или ретикулина (периретикулярный). Амилоидные массы, на­капливаясь в строме, вытесняют элементы паренхимы, что в конечном итоге ведет к недостаточности органа. Для микроскопического выявления масс амилоида применяют цветные гистохимические окраски. Например, конго- рот окрашивает их в красный цвет. Макроскопически орган, пораженный амилои­дозом, увеличен в объеме, плотный, "ломкий", на разрезе "сальный".